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7-Hydroxystaurosporin und Perifosin bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter Leukämie, chronischer myeloischer Leukämie oder myelodysplastischen Syndromen mit hohem Risiko

27. September 2013 aktualisiert von: National Cancer Institute (NCI)

Eine Phase-1-Studie zu UCN-01 in Kombination mit Perifosin bei Patienten mit rezidivierten und refraktären akuten Leukämien und Hochrisiko-MDS

In dieser Phase-I-Studie werden die Nebenwirkungen und die beste Dosis von 7-Hydroxystaurosporin bei gemeinsamer Gabe mit Perifosin bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter Leukämie, chronischer myeloischer Leukämie oder myelodysplastischen Syndromen untersucht. 7-Hydroxystaurosporin kann das Wachstum von Krebszellen stoppen, indem es einige der für das Zellwachstum erforderlichen Enzyme blockiert. In der Chemotherapie verwendete Medikamente wie Perifosin wirken auf unterschiedliche Weise, um das Wachstum von Krebszellen zu stoppen, indem sie entweder die Zellen abtöten oder ihre Teilung verhindern. Die Gabe von 7-Hydroxystaurosporin zusammen mit Perifosin kann möglicherweise mehr Krebszellen abtöten.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

HAUPTZIELE:

I. Definieren Sie die maximal tolerierte Dosis und die empfohlene Phase-II-Dosis von UCN-01 (7-Hydroxystaurosporin), die nach Perifosin bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter Leukämie, chronischer myeloischer Leukämie oder myelodysplastischen Erkrankungen mit hohem Risiko verabreicht wird.

SEKUNDÄRE ZIELE:

I. Bewerten Sie die Sicherheit und Toxizität von UCN-01, das diesen Patienten nach Perifosin verabreicht wird.

II. Bewerten Sie die Sicherheit und Toxizität von Perifosin, das nach UCN-01 bei diesen Patienten verabreicht wird.

III. Dokumentieren Sie die Reaktionen von Patienten, die mit diesem Regime behandelt wurden. IV. Beobachten Sie die Pharmakokinetik von Perifosin und UCN-01 bei kombinierter Verabreichung.

V. Untersuchen Sie die Pharmakodynamik von Perifosin allein, UCN-01 allein und in Kombination in leukämischen Blastenzellen.

ÜBERBLICK: Dies ist eine multizentrische Dosissteigerungsstudie zu 7-Hydroxystaurosporin. Die ersten in die Studie aufgenommenen Patienten werden Arm 1 zugeordnet. Sobald die maximal tolerierte Dosis (MTD) in Arm 1 bestimmt ist, werden nachfolgende Patienten in Arm 2 aufgenommen.

ARM 1: Die Patienten erhalten am ersten Tag alle 6 Stunden eine Aufsättigungsdosis orales Perifosin, gefolgt von einer Erhaltungsdosis einmal täglich an den Tagen 2–28 von Kurs 1 und dann einmal täglich an den Tagen 1–28 in allen folgenden Kursen. Patienten erhalten außerdem 7-Hydroxystaurosporin intravenös (IV) über 3 Stunden am Tag 4. Kohorten von 3–6 Patienten erhalten steigende Dosen von 7-Hydroxystaurosporin, bis die MTD bestimmt ist. Die MTD ist definiert als die Dosis, die derjenigen vorausgeht, bei der bei 2 von 6 Patienten eine dosislimitierende Toxizität auftritt.

ARM 2: Patienten erhalten 7-Hydroxystaurosporin IV über 3 Stunden am ersten Tag mit der in Gruppe I bestimmten MTD. Die Patienten erhalten außerdem alle 6 Stunden orales Perifosin als Aufsättigungsdosis Tag 4, gefolgt von einer Erhaltungsdosis einmal täglich an den Tagen 5–28 natürlich 1 und dann einmal täglich an den Tagen 1-28 in allen weiteren Kursen. In beiden Gruppen wird die Behandlung alle 28 Tage für ≥ 2 Zyklen wiederholt, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftritt. Patienten, die eine vollständige Remission (CR) oder eine CR mit unvollständiger hämatologischer Erholung erreichen, erhalten über die Dokumentation der CR hinaus vier zusätzliche Kurse. Patienten, die eine teilweise Remission oder eine hämatologische Verbesserung erreichen, können die Behandlung fortsetzen, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftritt.

Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten 30 Tage lang und danach in regelmäßigen Abständen beobachtet.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

30

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Vereinigte Staaten, 21201-1595
        • University of Maryland Greenebaum Cancer Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Histologisch oder zytologisch bestätigte hämatologische Malignität einer der folgenden Arten:

    • Rezidivierte oder refraktäre akute myeloische Leukämie (AML)

      • Patienten mit akuter Promyelozytärer Leukämie t(15;17) sind teilnahmeberechtigt, sofern bei ihnen eine vorherige Therapie mit Tretinoin und Arsen versagt hat

        • Die Patienten sollten entweder auf beide Wirkstoffe nicht ansprechen (kein dauerhaftes hämatologisches Ansprechen) ODER nach einer vollständigen Ansprechdauer von < 6 Monaten einen Rückfall erleiden
    • Rezidivierte oder refraktäre akute lymphoblastische Prä-B- oder T-Zell-Leukämie (ALL)

    • Chronische myeloische Leukämie (CML) in der akzelerierten oder Blastenphase, die gegenüber Imatinibmesylat refraktär ist

      • Es müssen Hinweise auf ein Fortschreiten der Krankheit trotz fortgesetzter Behandlung mit Imatinibmesylat vorliegen
    • AML, die im Zusammenhang mit zugrunde liegenden myelodysplastischen Syndromen (MDS) und/oder myeloproliferativen Störungen (MPD) auftritt
    • Sekundäre oder therapiebedingte AML

    • De-novo-AML oder Prä-B-Zell- oder T-Zell-ALL bei Erwachsenen > 60 Jahren mit Merkmalen mit geringem Risiko, wie z. B. komplexer (≥ 3) oder ungünstiger Zytogenetik

      • Als unerwünschte zytogenetische Anomalien bei AML gelten:

        • -5q
        • 7q-
        • 9q-
        • 20q-
        • abn12p
        • +21
        • +8
        • t(6;9)
        • t(6;11)
        • t(11;19)
        • -7
        • -5
        • inv3/t(3;3)
        • abn11q23
        • abn17p
        • abn21q
        • t(9;22) refraktär gegenüber Imatinibmesylat

      • Als unerwünschte zytogenetische Anomalien bei ALL gelten:

        • t(9;22) refraktär gegenüber Imatinibmesylat
        • Hypodiploidie
        • t(4;11)
        • t(1;19)

    • Myelodysplastische Syndrome (MDS), die eines der folgenden Kriterien erfüllen:

      • MDS mit mittlerem und hohem Risiko (d. h. International Prognostic Scoring System [IPSS] ≥ 1,5), das refraktär ist oder nach der Behandlung mit Azacitidin und/oder Decitabin fortgeschritten ist
      • MDS mit mittlerem und hohem Risiko (d. h. IPSS ≥ 1,5) mit einer 5q-zytogenetischen Anomalie, die refraktär ist oder nach der Behandlung mit Lenalidomid, Azacitidin oder Decitabin fortgeschritten ist

      • Mittleres 2- und Hochrisiko-MDS ohne 5q-zytogenetische Anomalie, die refraktär ist oder nach Azacitidin oder Decitabin fortgeschritten ist

        • Original 5q muss auch gegenüber Lenalidomid refraktär sein
  • Erhalten ODER nicht für etablierte Heilbehandlungen, einschließlich Stammzelltransplantation, geeignet
  • Keine aktive ZNS-Leukämie
  • ECOG-Leistungsstatus (PS) 0–2 ODER Karnofsky PS ≥ 60 %
  • Gesamt- oder direktes Bilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • AST/ALT ≤ 2,5-faches ULN
  • Kreatinin ≤ 2 mg/dL
  • Nicht schwanger oder stillend
  • Negativer Schwangerschaftstest
  • Fruchtbare Patienten müssen während und für 3 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden
  • Keine Hyperleukozytose (d. h. Leukozyten > 30.000/mm^3) (eine kürzlich durchgeführte Behandlung mit Hydroxyharnstoff zur Vorbeugung einer drohenden Leukostase ist zulässig, sofern seit ≥ 1 Woche keine Dosiserhöhung erfolgt ist)
  • Keine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie UCN-01 oder Perifosin zurückzuführen sind
  • Keine intrinsische Beeinträchtigung der Organfunktion

  • Keine aktive, unkontrollierte Infektion

    • Infektionen, die mit Antibiotika bekämpft werden können, sind zulässig
  • Keine symptomatische Herzerkrankung
  • Keine aktive Ischämie im EKG

  • LVEF ≥ 40 % laut Echokardiogramm oder MUGA

    • Bei Patienten mit einer Herzerkrankung oder mediastinaler Strahlung in der Vorgeschichte sollte ein Test der ventrikulären Funktion durchgeführt werden
  • Kein schlecht eingestellter Diabetes mellitus
  • Keine psychiatrische Erkrankung oder soziale Situation, die eine Einwilligung nach Aufklärung oder die Einhaltung der Studienanforderungen ausschließen würde
  • Keine HIV-Positivität
  • Siehe Krankheitsmerkmale
  • Mindestens 4 Wochen seit der vorherigen zytotoxischen Chemotherapie (6 Wochen für Carmustin oder Mitomycin C) und genesen
  • Mindestens 4 Wochen seit der vorherigen Strahlentherapie vergangen und genesen
  • Mindestens 4 Wochen seit der vorherigen autologen Stammzelltransplantation (SCT)

  • Mindestens 90 Tage seit der vorherigen allogenen SCT

    • Keine Hinweise auf eine Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit
  • Mindestens 2 Wochen seit der vorherigen immunsuppressiven Therapie
  • Keine gleichzeitigen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren oder biologischen Wirkstoffe
  • Keine anderen gleichzeitigen Prüfpräparate, Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie
  • Keine andere gleichzeitige Krebstherapie

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Arm I (Enzymhemmer, Chemotherapie)
Die Patienten erhalten am ersten Tag alle 6 Stunden eine Aufsättigungsdosis orales Perifosin, gefolgt von einer Erhaltungsdosis einmal täglich an den Tagen 2–28 in Kurs 1 und dann einmal täglich an den Tagen 1–28 in allen folgenden Kursen. Die Patienten erhalten außerdem 7-Hydroxystaurosporin i.v. über 3 Stunden am Tag 4. Kohorten von 3–6 Patienten erhalten ansteigende Dosen von 7-Hydroxystaurosporin, bis die MTD bestimmt ist.
Sonstiges: Pharmakologische Studie
Korrelative Studien
Andere Namen:
  • pharmakologische Studien
Arzneimittel: 7-Hydroxystaurosporin
Gegeben IV
Andere Namen:
  • UCN-01
Arzneimittel: Perifosin
Mündlich gegeben
Andere Namen:
  • D21266
  • Octadecylphosphopiperidin
Experimental: Arm 2 (Enzymhemmer, Chemotherapie)
Die Patienten erhalten 7-Hydroxystaurosporin i.v. über 3 Stunden am ersten Tag mit der in Gruppe I festgelegten MTD. Die Patienten erhalten außerdem alle 6 Stunden an Tag 4 orales Perifosin als Aufsättigungsdosis, gefolgt von einer Erhaltungsdosis einmal täglich an den Tagen 5–28 von Kurs 1 und dann einmal täglich an den Tagen 1–28 in allen folgenden Kursen.
Sonstiges: Pharmakologische Studie
Korrelative Studien
Andere Namen:
  • pharmakologische Studien
Arzneimittel: 7-Hydroxystaurosporin
Gegeben IV
Andere Namen:
  • UCN-01
Arzneimittel: Perifosin
Mündlich gegeben
Andere Namen:
  • D21266
  • Octadecylphosphopiperidin

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Maximal verträgliche Dosis von 7-Hydroxystaurosporin, verabreicht nach Perifosin
Zeitfenster: Kurs 1 (erste 28 Tage)
Bewertet gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 des National Cancer Institute (NCI). Die höchste Dosis ohne oder mit einer DLT, die bei sechs Patienten beobachtet wurde, wird als MTD angegeben. Um sicherzustellen, dass die Toxizität am MTD akzeptabel ist, werden am MTD weitere 6 Patienten aufgenommen.
Kurs 1 (erste 28 Tage)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Ansprechrate, bestimmt durch Verbesserung der Blastenzellzahl, Grad der Markinfiltration durch Tumorzellen und Verbesserung des peripheren Blutbildes
Zeitfenster: Ausgangswert, am Ende von Kurs 1 (Tag 21–28) und immer dann, wenn ein Verdacht auf ein Fortschreiten der Krankheit besteht
Für Patienten mit akuten Leukämien werden wir überarbeitete Ansprechkriterien der International Working Group (IWG) verwenden, wie von Cheson et al. veröffentlicht. Für Patienten mit MDS verwenden wir die IWG-Reaktionsbewertung für MDS. Es wird ein 90 %-Konfidenzintervall (CI) bereitgestellt.
Ausgangswert, am Ende von Kurs 1 (Tag 21–28) und immer dann, wenn ein Verdacht auf ein Fortschreiten der Krankheit besteht
Progressionsfreies Überleben
Zeitfenster: Die Zeit zwischen dem Studieneintritt und dem ersten Datum, an dem ein Rückfall oder eine fortschreitende Erkrankung objektiv dokumentiert wird oder der Tod aus irgendeinem Grund eintritt
Geschätzt nach der Kaplan-Meier-Methode.
Die Zeit zwischen dem Studieneintritt und dem ersten Datum, an dem ein Rückfall oder eine fortschreitende Erkrankung objektiv dokumentiert wird oder der Tod aus irgendeinem Grund eintritt
Krankheitsspezifisches Überleben und Überlebensrate
Zeitfenster: 1 Jahr
Geschätzt nach der Kaplan-Meier-Methode.
1 Jahr
Gesamtüberleben
Zeitfenster: Vom Zeitpunkt der Einschreibung in diese Studie bis zum Zeitpunkt des Todes
Geschätzt nach der Kaplan-Meier-Methode.
Vom Zeitpunkt der Einschreibung in diese Studie bis zum Zeitpunkt des Todes
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Perifosin und 7-Hydroxystaurosporin
Zeitfenster: Ausgangswert und in den Wochen 1, 5 und 9
Beschreibende Statistiken und Konfidenzintervalle werden für molekulare Endpunkte der Arzneimittelwirkung bereitgestellt: Gesamt-Akt, Phospho-Akt, Gesamt-Erk, Phospho-Erk, p21 im peripheren Blut und Knochenmark. Wir werden auch die pharmakokinetischen Werte im Median dichotomisieren und Unterschiede in den Ansprechraten für hohe und niedrige Werte schätzen, indem wir den exakten Fisher-Test auf dem einseitigen Signifikanzniveau von 0,05 verwenden.
Ausgangswert und in den Wochen 1, 5 und 9

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Ermittler

  • Hauptermittler: Ivana Gojo, University of Maryland Greenebaum Cancer Center

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Dezember 2005

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Mai 2012

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

9. März 2006

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

9. März 2006

Zuerst gepostet (Schätzen)

13. März 2006

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

30. September 2013

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

27. September 2013

Zuletzt verifiziert

1. September 2013

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • NCI-2009-00149 (Registrierungskennung: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • 7311 (CTEP)
  • MSGCC-0507
  • NCI-7311
  • MSGCC-H-27229-0507
  • CDR0000465368
  • GCC 0507 (Andere Kennung: University of Maryland Greenebaum Cancer Center)

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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