7-hydroksystaurosporin og perifosin ved behandling av pasienter med residiverende eller refraktær akutt leukemi, kronisk myelogen leukemi eller høyrisiko myelodysplastiske syndromer
En fase 1-studie av UCN-01 i kombinasjon med perifosin hos pasienter med residiverende og refraktær akutte leukemier og høyrisiko MDS
Studieoversikt
Status
Forhold
- Tilbakevendende akutt myeloid leukemi hos voksne
- Akutt megakaryoblastisk leukemi hos voksne (M7)
- Voksen akutt minimalt differensiert myeloid leukemi (M0)
- Akutt monoblastisk leukemi for voksne (M5a)
- Akutt monocytisk leukemi hos voksne (M5b)
- Voksen akutt myeloblastisk leukemi med modning (M2)
- Voksen akutt myeloblastisk leukemi uten modning (M1)
- Akutt myeloid leukemi hos voksne med 11q23 (MLL) abnormiteter
- Akutt myeloid leukemi for voksne med Inv(16)(p13;q22)
- Akutt myeloid leukemi hos voksne med t(16;16)(p13;q22)
- Akutt myeloid leukemi hos voksne med t(8;21)(q22;q22)
- Akutt myelomonocytisk leukemi hos voksne (M4)
- Voksen erytroleukemi (M6a)
- Voksen ren erytroid leukemi (M6b)
- Sekundær akutt myeloid leukemi
- Ubehandlet akutt myeloid leukemi hos voksne
- Akselerert fase kronisk myelogen leukemi
- Akutt promyelocytisk leukemi hos voksne (M3)
- Tidligere behandlede myelodysplastiske syndromer
- Tilbakevendende akutt lymfatisk leukemi hos voksne
- Tilbakevendende kronisk myelogen leukemi
- Akutt myeloid leukemi hos voksne med t(15;17)(q22;q12)
- Myelodysplastiske/myeloproliferative neoplasmer
- Ubehandlet akutt lymfatisk leukemi hos voksne
- Blastisk fase kronisk myelogen leukemi
- T-celle voksen akutt lymfoblastisk leukemi
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
PRIMÆRE MÅL:
I. Definer maksimal tolerert dose og anbefalt fase II-dose av UCN-01 (7-hydroksystaurosporin) administrert etter perifosin hos pasienter med residiverende eller refraktær akutt leukemi, kronisk myelogen leukemi eller høyrisiko myelodysplastiske lidelser.
SEKUNDÆRE MÅL:
I. Evaluer sikkerheten og toksisiteten til UCN-01 administrert etter perifosin hos disse pasientene.
II. Evaluer sikkerheten og toksisiteten til perifosin administrert etter UCN-01 hos disse pasientene.
III. Dokumenter svar hos pasienter behandlet med dette regimet. IV. Observer farmakokinetikken til både perifosin og UCN-01 når de administreres i kombinasjon.
V. Studer farmakodynamikken til perifosin alene, UCN-01 alene og i kombinasjon i leukemiske blastceller.
OVERSIKT: Dette er en multisenter, dose-eskaleringsstudie av 7-hydroksystaurosporin. De første pasientene som ble registrert i studien, tilordnes arm 1. Når maksimal tolerert dose (MTD) er bestemt i arm 1, blir påfølgende pasienter registrert i arm 2.
ARM 1: Pasienter får en startdose av perifosin hver 6. time på dag 1 etterfulgt av en vedlikeholdsdose én gang daglig på dag 2-28 av kurs 1 og deretter én gang daglig på dag 1-28 i alle påfølgende kurer. Pasienter får også 7-hydroksystaurosporin intravenøst (IV) over 3 timer på dag 4. Kohorter på 3-6 pasienter får økende doser av 7-hydroksystaurosporin inntil MTD er bestemt. MTD er definert som dosen før den der 2 av 6 pasienter opplever dosebegrensende toksisitet.
ARM 2: Pasienter får 7-hydroksystaurosporin IV over 3 timer på dag 1 ved MTD bestemt i gruppe I. Pasienter får også oral perifosin som en startdose hver 6. time på dag 4 etterfulgt av en vedlikeholdsdose én gang daglig på dag 5-28 kurs 1 og deretter en gang daglig på dag 1-28 i alle påfølgende kurs. I begge grupper gjentas behandlingen hver 28. dag i ≥ 2 kurer i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Pasienter som oppnår en fullstendig remisjon (CR) eller en CR med ufullstendig hematologisk restitusjon mottar 4 tilleggskurs utover dokumentasjon av CR. Pasienter som oppnår en delvis remisjon eller hematologisk bedring kan fortsette behandlingen i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.
Etter fullført studiebehandling følges pasientene i 30 dager og deretter med jevne mellomrom.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Forente stater, 21201-1595
- University of Maryland Greenebaum Cancer Center
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
Histologisk eller cytologisk bekreftet hematologisk malignitet av 1 av følgende typer:
Tilbakefallende eller refraktær akutt myelogen leukemi (AML)
Pasienter med akutt promyelocytisk leukemi t(15;17) er kvalifisert forutsatt at de mislyktes i et tidligere tretinoin- og arsenholdig regime
- Pasienter bør enten være refraktære overfor begge midlene (fravær av varig hematologisk respons) ELLER få tilbakefall etter en fullstendig responsvarighet på < 6 måneder
- Tilbakefallende eller refraktær pre-B-celle eller T-celle akutt lymfatisk leukemi (ALL)
Kronisk myelogen leukemi (KML) i akselerert eller blastisk fase som er motstandsdyktig mot imatinibmesylat
- Må ha tegn på sykdomsprogresjon til tross for fortsatt behandling med imatinibmesylat
- AML som oppstår i sammenheng med underliggende myelodysplastiske syndromer (MDS) og/eller myeloproliferative lidelser (MPD)
- Sekundær eller terapirelatert AML
De novo AML eller pre-B-celle eller T-celle ALL hos voksne > 60 år med dårlige risikoegenskaper, som kompleks (≥ 3) eller uønsket cytogenetikk
Følgende anses som uønskede cytogenetiske abnormiteter for AML:
- -5q
- 7q-
- 9q-
- 20q-
- abn12p
- +21
- +8
- t(6;9)
- t(6;11)
- t(11;19)
- -7
- -5
- inv3/t(3;3)
- abn11q23
- abn17p
- abn21q
- t(9;22) ildfast mot imatinibmesylat
Følgende regnes som ugunstige cytogenetiske abnormiteter for ALLE:
- t(9;22) ildfast mot imatinibmesylat
- Hypodiploidi
- t(4;11)
- t(1;19)
Myelodysplastiske syndromer (MDS) som oppfyller 1 av følgende kriterier:
- Middels og høy risiko (dvs. International Prognostic Scoring System [IPSS] ≥ 1,5) MDS som er refraktær eller har utviklet seg etter behandling med azacitidin og/eller decitabin
- Middels og høy risiko (dvs. IPSS ≥ 1,5) MDS med en 5q-cytogenetisk abnormitet som er refraktær eller har utviklet seg etter behandling med lenalidomid, azacitidin eller decitabin
Mellom 2 og høyrisiko MDS uten 5q-cytogenetisk abnormitet som er refraktær eller har utviklet seg etter azacitidin eller decitabin
- Original 5q må også være refraktær overfor lenalidomid
- Mottatt ELLER ikke kvalifisert for etablerte kurative regimer, inkludert stamcelletransplantasjon
- Ingen aktiv CNS leukemi
- ECOG-ytelsesstatus (PS) 0-2 ELLER Karnofsky PS ≥ 60 %
- Totalt eller direkte bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN)
- AST/ALT ≤ 2,5 ganger ULN
- Kreatinin ≤ 2 mg/dL
- Ikke gravid eller ammende
- Negativ graviditetstest
- Fertile pasienter må bruke effektiv prevensjon under og i 3 måneder etter avsluttet studiebehandling
- Ingen hyperleukocytose (dvs. WBC > 30 000/mm^3) (nylig behandling med hydroksyurea for å forhindre forestående leukostase tillatt forutsatt at det ikke har vært noen doseøkning i ≥ 1 uke)
- Ingen historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som UCN-01 eller perifosin
- Ingen iboende nedsatt organfunksjon
Ingen aktiv, ukontrollert infeksjon
- Infeksjon som kontrolleres med antibiotika tillatt
- Ingen symptomatisk hjertesykdom
- Ingen aktiv iskemi på EKG
LVEF ≥ 40 % ved ekkokardiogram eller MUGA
- Pasienter med en historie med hjertesykdom eller mediastinal stråling bør gjennomgå testing av ventrikkelfunksjon
- Ingen dårlig kontrollert diabetes mellitus
- Ingen psykiatrisk sykdom eller sosial situasjon som vil hindre å gi informert samtykke eller overholde studiekrav
- Ingen HIV-positivitet
- Se Sykdomskarakteristikker
- Minst 4 uker siden tidligere cytotoksisk kjemoterapi (6 uker for karmustin eller mitomycin C) og gjenopprettet
- Minst 4 uker siden tidligere strålebehandling og ble frisk
- Minst 4 uker siden tidligere autolog stamcelletransplantasjon (SCT)
Minst 90 dager siden tidligere allogen SCT
- Ingen tegn på graft vs host sykdom
- Minst 2 uker siden tidligere immunsuppressiv behandling
- Ingen samtidige hematopoietiske vekstfaktorer eller biologiske midler
- Ingen andre samtidige undersøkelsesmidler, kjemoterapi, strålebehandling eller immunterapi
- Ingen annen samtidig kreftbehandling
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Arm I (enzymhemmer, kjemoterapi)
Pasienter får en startdose av perifosin hver 6. time på dag 1 etterfulgt av en vedlikeholdsdose en gang daglig på dag 2-28 av kurs 1 og deretter en gang daglig på dag 1-28 i alle påfølgende kurer.
Pasienter får også 7-hydroksystaurosporin IV over 3 timer på dag 4. Kohorter på 3-6 pasienter får økende doser av 7-hydroksystaurosporin inntil MTD er bestemt.
|
Korrelative studier
Andre navn:
Gitt IV
Andre navn:
Gis muntlig
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Arm 2 (enzymhemmer, kjemoterapi)
Pasienter får 7-hydroksystaurosporin IV over 3 timer på dag 1 ved MTD bestemt i gruppe I. Pasienter får også oral perifosin som startdose hver 6. time på dag 4 etterfulgt av en vedlikeholdsdose én gang daglig på dag 5-28 selvfølgelig 1 og deretter en gang daglig på dag 1-28 i alle påfølgende kurs.
|
Korrelative studier
Andre navn:
Gitt IV
Andre navn:
Gis muntlig
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Maksimal tolerert dose av 7-hydroksystaurosporin administrert etter perifosin
Tidsramme: Kurs 1 (første 28 dager)
|
Evaluert i henhold til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 4.0.
Den høyeste dosen med ingen eller én DLT observert hos seks pasienter vil bli erklært som MTD.
For å sikre at toksisiteten ved MTD er akseptabel, vil ytterligere 6 pasienter påløpe ved MTD.
|
Kurs 1 (første 28 dager)
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Responsrate, bestemt av forbedring av blastcelleantall, grad av marginfiltrasjon av tumorceller og forbedring i perifert blodtelling
Tidsramme: Baseline, ved slutten av kurs 1 (dag 21-28), og når det er mistanke om sykdomsprogresjon
|
For pasienter med akutte leukemier vil vi bruke reviderte International Working Group (IWG) responskriterier som publisert av Cheson et al.
For pasienter med MDS vil vi bruke IWG-responsvurdering for MDS.
90 % konfidensintervall (CI) vil bli gitt.
|
Baseline, ved slutten av kurs 1 (dag 21-28), og når det er mistanke om sykdomsprogresjon
|
|
Progresjonsfri overlevelse
Tidsramme: Tiden mellom studiestart og første dato da tilbakefall eller progredierende sykdom er objektivt dokumentert, eller død av en hvilken som helst årsak inntreffer
|
Estimert ved bruk av Kaplan-Meier-metoden.
|
Tiden mellom studiestart og første dato da tilbakefall eller progredierende sykdom er objektivt dokumentert, eller død av en hvilken som helst årsak inntreffer
|
|
Sykdomsspesifikk overlevelse og overlevelsesrate
Tidsramme: 1 år
|
Estimert ved bruk av Kaplan-Meier-metoden.
|
1 år
|
|
Total overlevelse
Tidsramme: Fra tidspunktet for påmelding til denne studien til dødstidspunktet
|
Estimert ved bruk av Kaplan-Meier-metoden.
|
Fra tidspunktet for påmelding til denne studien til dødstidspunktet
|
|
Farmakokinetikk og farmakodynamikk av både perifosin og 7-hydroksystaurosporin
Tidsramme: Baseline og i uke 1, 5 og 9
|
Beskrivende statistikk og konfidensintervaller vil bli gitt for molekylære endepunkter for legemiddelvirkning: total akt, phospho akt, total erk, phospho erk, p21 i perifert blod og marg.
Vi vil også dikotomisere farmakokinetiske nivåer ved medianen, og estimere forskjeller i responsrater for høye versus lave nivåer, ved å bruke Fishers eksakte test på det ensidige signifikansnivået 0,05.
|
Baseline og i uke 1, 5 og 9
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Ivana Gojo, University of Maryland Greenebaum Cancer Center
Publikasjoner og nyttige lenker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Anslag)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Patologiske prosesser
- Sykdommer i immunsystemet
- Neoplasmer etter histologisk type
- Neoplasmer
- Lymfoproliferative lidelser
- Lymfesykdommer
- Immunproliferative lidelser
- Sykdomsattributter
- Sykdom
- Benmargssykdommer
- Hematologiske sykdommer
- Neoplastiske prosesser
- Forstadier til kreft
- Celletransformasjon, neoplastisk
- Karsinogenese
- Syndrom
- Myelodysplastiske syndromer
- Leukemi
- Leukemi, myeloid
- Leukemi, Myeloid, Akutt
- Tilbakefall
- Preleukemi
- Leukemi, myelomonocytisk, akutt
- Forløpercelle lymfoblastisk leukemi-lymfom
- Leukemi, lymfoid
- Leukemi, monocytisk, akutt
- Leukemi, Megakaryoblastisk, Akutt
- Leukemi, erytroblastisk, akutt
- Leukemi, myelogen, kronisk, BCR-ABL positiv
- Blast krise
- Leukemi, promyelocytisk, akutt
- Leukemi, Myeloid, Akselerert fase
- Myeloproliferative lidelser
- Myelodysplastiske-myeloproliferative sykdommer
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Enzymhemmere
- Antineoplastiske midler
- Proteinkinasehemmere
- 7-hydroksystaurosporin
Andre studie-ID-numre
- NCI-2009-00149 (Registeridentifikator: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- 7311 (CTEP)
- MSGCC-0507
- NCI-7311
- MSGCC-H-27229-0507
- CDR0000465368
- GCC 0507 (Annen identifikator: University of Maryland Greenebaum Cancer Center)
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .