7-hidroxistaurosporina e perifosina no tratamento de pacientes com leucemia aguda recidivante ou refratária, leucemia mielóide crônica ou síndromes mielodisplásicas de alto risco
Um estudo de fase 1 de UCN-01 em combinação com perifosina em pacientes com leucemias agudas recidivantes e refratárias e SMD de alto risco
Visão geral do estudo
Status
Condições
- Leucemia Mielóide Aguda Recorrente em Adultos
- Leucemia Megacarioblástica Aguda do Adulto (M7)
- Leucemia Mielóide Minimamente Diferenciada Aguda do Adulto (M0)
- Leucemia Monoblástica Aguda do Adulto (M5a)
- Adulto Leucemia Monocítica Aguda (M5b)
- Adulto Leucemia Mieloblástica Aguda Com Maturação (M2)
- Adulto Leucemia Mieloblástica Aguda Sem Maturação (M1)
- Leucemia Mielóide Aguda do Adulto com Anormalidades 11q23 (MLL)
- Leucemia Mielóide Aguda do Adulto com Inv(16)(p13;q22)
- Adulto Leucemia Mielóide Aguda Com t(16;16)(p13;q22)
- Leucemia Mielóide Aguda em Adultos Com t(8;21)(q22;q22)
- Adulto Leucemia Mielomonocítica Aguda (M4)
- Adulto Eritroleucemia (M6a)
- Leucemia Eritroide Pura do Adulto (M6b)
- Leucemia Mielóide Aguda Secundária
- Leucemia Mielóide Aguda em Adultos Não Tratada
- Leucemia Mielóide Crônica de Fase Acelerada
- Leucemia Promielocítica Aguda do Adulto (M3)
- Síndromes mielodisplásicas previamente tratadas
- Leucemia Linfoblástica Aguda Recorrente em Adultos
- Leucemia Mielóide Crônica Recidivante
- Leucemia Mielóide Aguda em Adultos Com t(15;17)(q22;q12)
- Neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas
- Leucemia linfoblástica aguda adulta não tratada
- Leucemia Mielóide Crônica Fase Blástica
- Leucemia Linfoblástica Aguda de Células T do Adulto
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
OBJETIVOS PRIMÁRIOS:
I. Definir a dose máxima tolerada e a dose recomendada de fase II de UCN-01 (7-hidroxistaurosporina) administrada após perifosina em pacientes com leucemia aguda recidivante ou refratária, leucemia mielóide crônica ou distúrbios mielodisplásicos de alto risco.
OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:
I. Avaliar a segurança e toxicidade do UCN-01 administrado após a perifosina nesses pacientes.
II. Avalie a segurança e a toxicidade da perifosina administrada após UCN-01 nesses pacientes.
III. Documente as respostas em pacientes tratados com este regime. 4. Observe a farmacocinética da perifosina e UCN-01 quando administrados em combinação.
V. Estudar a farmacodinâmica da perifosina sozinha, UCN-01 sozinha e em combinação em células blásticas leucêmicas.
ESBOÇO: Este é um estudo multicêntrico de escalonamento de dose de 7-hidroxistaurosporina. Os primeiros pacientes inscritos no estudo são designados para o braço 1. Uma vez que a dose máxima tolerada (MTD) é determinada no braço 1, os pacientes subsequentes são inscritos no braço 2.
ARM 1: Os pacientes recebem uma dose de ataque oral de perifosina a cada 6 horas no dia 1, seguida por uma dose de manutenção uma vez ao dia nos dias 2-28 do curso 1 e, em seguida, uma vez ao dia nos dias 1-28 em todos os cursos subsequentes. Os pacientes também recebem 7-hidroxistaurosporina por via intravenosa (IV) durante 3 horas no dia 4. Coortes de 3-6 pacientes recebem doses crescentes de 7-hidroxistaurosporina até que o MTD seja determinado. O MTD é definido como a dose anterior àquela em que 2 de 6 pacientes apresentam toxicidade limitante da dose.
ARM 2: Os pacientes recebem 7-hidroxistaurosporina IV durante 3 horas no dia 1 no MTD determinado no grupo I. Os pacientes também recebem perifosina oral como uma dose de ataque a cada 6 horas no dia 4, seguida por uma dose de manutenção uma vez ao dia nos dias 5-28 curso 1 e depois uma vez por dia nos dias 1-28 em todos os cursos subsequentes. Em ambos os grupos, o tratamento é repetido a cada 28 dias por ≥ 2 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Os pacientes que atingem uma remissão completa (CR) ou um CR com recuperação hematológica incompleta recebem 4 cursos adicionais além da documentação do CR. Os pacientes que obtiverem remissão parcial ou melhora hematológica podem continuar o tratamento na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados por 30 dias e depois periodicamente.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21201-1595
- University of Maryland Greenebaum Cancer Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
Malignidade hematológica confirmada histológica ou citologicamente de 1 dos seguintes tipos:
Leucemia mielóide aguda recidivante ou refratária (LMA)
Pacientes com leucemia promielocítica aguda t(15;17) são elegíveis desde que tenham falhado em um regime anterior contendo tretinoína e arsênico
- Os pacientes devem ser refratários a ambos os agentes (ausência de resposta hematológica durável) OU recidivar após uma duração de resposta completa < 6 meses
- Leucemia linfoblástica aguda (ALL) recidivante ou refratária de células pré-B ou células T
Leucemia mielóide crônica (LMC) em fase acelerada ou blástica refratária ao mesilato de imatinibe
- Deve ter evidência de progressão da doença apesar do tratamento continuado com mesilato de imatinibe
- LMA surgindo no contexto de síndromes mielodisplásicas subjacentes (SMD) e/ou distúrbios mieloproliferativos (MPD)
- LMA secundária ou relacionada à terapia
AML de novo ou pré-células B ou LLA de células T em adultos > 60 anos de idade com características de baixo risco, como complexo (≥ 3) ou citogenética adversa
As seguintes são consideradas anormalidades citogenéticas adversas para LMA:
- -5q
- 7q-
- 9q-
- 20q-
- abn12p
- +21
- +8
- t(6;9)
- t(6;11)
- t(11;19)
- -7
- -5
- inv3/t(3;3)
- abn11q23
- abn17p
- abn21q
- t(9;22) refratário ao mesilato de imatinibe
As seguintes são consideradas anormalidades citogenéticas adversas para ALL:
- t(9;22) refratário ao mesilato de imatinibe
- Hipodiploidia
- t(4;11)
- t(1;19)
Síndromes mielodisplásicas (SMD) que atendem a 1 dos seguintes critérios:
- Risco intermediário e alto (ou seja, Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica [IPSS] ≥ 1,5) SMD refratária ou que progrediu após tratamento com azacitidina e/ou decitabina
- SMD de risco intermediário e alto (ou seja, IPSS ≥ 1,5) com uma anormalidade citogenética 5q refratária ou que progrediu após tratamento com lenalidomida, azacitidina ou decitabina
SMD de risco intermediário 2 e alto sem anormalidade citogenética 5q refratária ou que progrediu após azacitidina ou decitabina
- O 5q original também deve ser refratário à lenalidomida
- Recebeu OU inelegível para regimes curativos estabelecidos, incluindo transplante de células-tronco
- Sem leucemia ativa do SNC
- Status de desempenho ECOG (PS) 0-2 OU Karnofsky PS ≥ 60%
- Bilirrubina total ou direta ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN)
- AST/ALT ≤ 2,5 vezes LSN
- Creatinina ≤ 2 mg/dL
- Não está grávida ou amamentando
- teste de gravidez negativo
- Pacientes férteis devem usar contracepção eficaz durante e por 3 meses após a conclusão do tratamento do estudo
- Sem hiperleucocitose (ou seja, leucócitos > 30.000/mm^3) (tratamento recente com hidroxiureia para prevenir leucostase iminente é permitido desde que não haja aumento de dose por ≥ 1 semana)
- Sem história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a UCN-01 ou perifosina
- Nenhuma função orgânica prejudicada intrínseca
Nenhuma infecção ativa e descontrolada
- Infecção controlada com antibióticos permitida
- Sem doença cardíaca sintomática
- Sem isquemia ativa no ECG
FEVE ≥ 40% por ecocardiograma ou MUGA
- Pacientes com história de doença cardíaca ou radiação mediastinal devem ser submetidos a testes de função ventricular
- Sem diabetes melito mal controlado
- Nenhuma doença psiquiátrica ou situação social que impeça o consentimento informado ou o cumprimento dos requisitos do estudo
- Sem HIV positivo
- Consulte as características da doença
- Pelo menos 4 semanas desde a quimioterapia citotóxica anterior (6 semanas para carmustina ou mitomicina C) e recuperado
- Pelo menos 4 semanas desde a radioterapia anterior e recuperado
- Pelo menos 4 semanas desde o transplante autólogo de células-tronco (SCT) anterior
Pelo menos 90 dias desde SCT alogênico anterior
- Nenhuma evidência de doença do enxerto versus hospedeiro
- Pelo menos 2 semanas desde a terapia imunossupressora anterior
- Sem fatores de crescimento hematopoiéticos ou agentes biológicos concomitantes
- Nenhum outro agente experimental concomitante, quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia
- Nenhuma outra terapia anticancerígena concomitante
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Braço I (inibidor enzimático, quimioterapia)
Os pacientes recebem uma dose de ataque oral de perifosina a cada 6 horas no dia 1, seguida por uma dose de manutenção uma vez ao dia nos dias 2-28 do curso 1 e, em seguida, uma vez ao dia nos dias 1-28 em todos os cursos subsequentes.
Os pacientes também recebem 7-hidroxistaurosporina IV durante 3 horas no dia 4. Coortes de 3-6 pacientes recebem doses crescentes de 7-hidroxistaurosporina até que o MTD seja determinado.
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Estudos correlativos
Outros nomes:
Dado IV
Outros nomes:
Dado oralmente
Outros nomes:
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Experimental: Braço 2 (inibidor enzimático, quimioterapia)
Os pacientes recebem 7-hidroxistaurosporina IV durante 3 horas no dia 1 no MTD determinado no grupo I. Os pacientes também recebem perifosina oral como uma dose de ataque a cada 6 horas no dia 4, seguida por uma dose de manutenção uma vez ao dia nos dias 5-28 do curso 1 e então uma vez ao dia nos dias 1-28 em todos os ciclos subseqüentes.
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Estudos correlativos
Outros nomes:
Dado IV
Outros nomes:
Dado oralmente
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Dose máxima tolerada de 7-hidroxistaurosporina administrada após perifosina
Prazo: Curso 1 (primeiros 28 dias)
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Avaliado de acordo com o National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 4.0.
A dose mais alta com nenhum ou um DLT observado em seis pacientes será declarada como MTD.
Para garantir que a toxicidade no MTD seja aceitável, 6 pacientes adicionais serão acumulados no MTD.
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Curso 1 (primeiros 28 dias)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Taxa de resposta, determinada pela melhora na contagem de células blásticas, grau de infiltração da medula por células tumorais e melhora na contagem de sangue periférico
Prazo: Linha de base, no final do curso 1 (dia 21-28) e sempre que houver suspeita de progressão da doença
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Para pacientes com leucemias agudas, usaremos os critérios de resposta revisados do Grupo de Trabalho Internacional (IWG), conforme publicado por Cheson et al.
Para pacientes com MDS, usaremos a avaliação de resposta IWG para MDS.
Intervalo de confiança (IC) de 90% será fornecido.
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Linha de base, no final do curso 1 (dia 21-28) e sempre que houver suspeita de progressão da doença
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Sobrevivência livre de progressão
Prazo: O tempo entre a entrada no estudo e a primeira data em que a recaída ou doença progressiva é objetivamente documentada, ou a morte por qualquer causa ocorre
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Estimado pelo método de Kaplan-Meier.
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O tempo entre a entrada no estudo e a primeira data em que a recaída ou doença progressiva é objetivamente documentada, ou a morte por qualquer causa ocorre
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Taxa de sobrevivência e sobrevivência específica da doença
Prazo: 1 ano
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Estimado pelo método de Kaplan-Meier.
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1 ano
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Sobrevida geral
Prazo: Desde o momento da inscrição neste estudo até o momento da morte
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Estimado pelo método de Kaplan-Meier.
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Desde o momento da inscrição neste estudo até o momento da morte
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Farmacocinética e farmacodinâmica da perifosina e da 7-hidroxistaurosporina
Prazo: Linha de base e nas semanas 1, 5 e 9
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Estatísticas descritivas e intervalos de confiança serão fornecidos para parâmetros moleculares de ação das drogas: total akt, phospho akt, total erk, phospho erk, p21 em sangue periférico e medula.
Também dicotomizaremos os níveis farmacocinéticos na mediana e estimaremos as diferenças nas taxas de resposta para níveis altos versus baixos, usando o teste exato de Fisher no nível de significância unilateral de 0,05.
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Linha de base e nas semanas 1, 5 e 9
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Ivana Gojo, University of Maryland Greenebaum Cancer Center
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Doenças Linfáticas
- Distúrbios imunoproliferativos
- Atributos da doença
- Doença
- Doenças da Medula Óssea
- Doenças Hematológicas
- Processos Neoplásicos
- Condições pré-cancerosas
- Transformação Celular Neoplásica
- Carcinogênese
- Síndrome
- Síndromes Mielodisplásicas
- Leucemia
- Leucemia Mieloide
- Leucemia Mieloide Aguda
- Recorrência
- Pré-leucemia
- Leucemia Mielomonocítica Aguda
- Leucemia-Linfoma Linfoblástico de Células Precursoras
- Leucemia Linfóide
- Leucemia Monocítica Aguda
- Leucemia Megacarioblástica Aguda
- Leucemia Eritroblástica Aguda
- Leucemia Mielóide, Crônica, BCR-ABL Positivo
- Crise Explosiva
- Leucemia Promielocítica Aguda
- Leucemia Mieloide Fase Acelerada
- Distúrbios mieloproliferativos
- Doenças mielodisplásicas-mieloproliferativas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Inibidores de proteína quinase
- 7-hidroxistaurosporina
Outros números de identificação do estudo
- NCI-2009-00149 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- 7311 (CTEP)
- MSGCC-0507
- NCI-7311
- MSGCC-H-27229-0507
- CDR0000465368
- GCC 0507 (Outro identificador: University of Maryland Greenebaum Cancer Center)
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