7-Hydroxystaurosporine och Perifosine vid behandling av patienter med återfallande eller refraktär akut leukemi, kronisk myelogen leukemi eller högriskmyelodysplastiska syndrom
En fas 1-studie av UCN-01 i kombination med perifosin hos patienter med återfall och refraktär akuta leukemier och högrisk MDS
Studieöversikt
Status
Betingelser
- Återkommande akut myeloid leukemi hos vuxna
- Akut megakaryoblastisk leukemi hos vuxna (M7)
- Vuxen Akut Minimalt Differentierad Myeloid Leukemi (M0)
- Akut monoblastisk leukemi för vuxna (M5a)
- Akut monocytisk leukemi hos vuxna (M5b)
- Vuxen akut myeloblastisk leukemi med mognad (M2)
- Vuxen akut myeloblastisk leukemi utan mognad (M1)
- Akut myeloid leukemi hos vuxna med 11q23 (MLL) avvikelser
- Vuxen akut myeloid leukemi med Inv(16)(p13;q22)
- Akut myeloid leukemi hos vuxna med t(16;16)(p13;q22)
- Akut myeloid leukemi hos vuxna med t(8;21)(q22;q22)
- Akut myelomonocytisk leukemi hos vuxna (M4)
- Erytroleukemi hos vuxna (M6a)
- Vuxen ren erytroid leukemi (M6b)
- Sekundär akut myeloid leukemi
- Obehandlad akut myeloid leukemi hos vuxna
- Accelererad fas kronisk myelogen leukemi
- Akut promyelocytisk leukemi hos vuxna (M3)
- Tidigare behandlade myelodysplastiska syndrom
- Återkommande akut lymfatisk leukemi hos vuxna
- Återfallande kronisk myelogen leukemi
- Akut myeloid leukemi hos vuxna med t(15;17)(q22;q12)
- Myelodysplastiska/myeloproliferativa neoplasmer
- Obehandlad akut lymfatisk leukemi hos vuxna
- Blastisk fas kronisk myelogen leukemi
- T-cell vuxen akut lymfoblastisk leukemi
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
PRIMÄRA MÅL:
I. Definiera den maximala tolererade dosen och den rekommenderade fas II-dosen av UCN-01 (7-hydroxistaurosporin) administrerad efter perifosin till patienter med recidiverande eller refraktär akut leukemi, kronisk myelogen leukemi eller högrisk myelodysplastiska störningar.
SEKUNDÄRA MÅL:
I. Utvärdera säkerheten och toxiciteten av UCN-01 administrerat efter perifosin hos dessa patienter.
II. Utvärdera säkerheten och toxiciteten av perifosin administrerat efter UCN-01 hos dessa patienter.
III. Dokumentera svar hos patienter som behandlats med denna kur. IV. Observera farmakokinetiken för både perifosin och UCN-01 när de administreras i kombination.
V. Studera farmakodynamiken för perifosin enbart, UCN-01 enbart, och i kombination i leukemiska blastceller.
DISPLAY: Detta är en multicenter, dosökningsstudie av 7-hydroxystaurosporin. De första patienterna som ingår i studien tilldelas arm 1. När den maximala tolererade dosen (MTD) har bestämts i arm 1, skrivs efterföljande patienter in i arm 2.
ARM 1: Patienterna får en laddningsdos av perifosin var 6:e timme på dag 1 följt av en underhållsdos en gång dagligen dag 2-28 av kurs 1 och sedan en gång dagligen dag 1-28 i alla efterföljande kurser. Patienterna får också 7-hydroxystaurosporin intravenöst (IV) under 3 timmar på dag 4. Kohorter om 3-6 patienter får eskalerande doser av 7-hydroxystaurosporin tills MTD bestäms. MTD definieras som den dos som föregår den vid vilken 2 av 6 patienter upplever dosbegränsande toxicitet.
ARM 2: Patienterna får 7-hydroxystaurosporin IV under 3 timmar på dag 1 vid MTD bestämd i grupp I. Patienterna får också oral perifosin som en laddningsdos var 6:e timme på dag 4 följt av en underhållsdos en gång dagligen dag 5-28 kurs 1 och sedan en gång dagligen dag 1-28 i alla efterföljande kurser. I båda grupperna upprepas behandlingen var 28:e dag i ≥ 2 kurer i frånvaro av sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Patienter som uppnår en fullständig remission (CR) eller en CR med ofullständig hematologisk återhämtning får 4 ytterligare kurser utöver dokumentation av CR. Patienter som uppnår en partiell remission eller hematologisk förbättring kan fortsätta behandlingen i frånvaro av sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.
Efter avslutad studiebehandling följs patienterna i 30 dagar och sedan periodiskt därefter.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Förenta staterna, 21201-1595
- University of Maryland Greenebaum Cancer Center
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
Histologiskt eller cytologiskt bekräftad hematologisk malignitet av 1 av följande typer:
Återfallande eller refraktär akut myelogen leukemi (AML)
Patienter med akut promyelocytisk leukemi t(15;17) är berättigade förutsatt att de misslyckades med en tidigare behandling som innehåller tretinoin och arsenik
- Patienterna bör antingen vara refraktära mot båda medlen (avsaknad av varaktigt hematologiskt svar) ELLER återfalla efter en fullständig svarsvaraktighet på < 6 månader
- Återfallande eller refraktär pre-B-cell eller T-cell akut lymfatisk leukemi (ALL)
Kronisk myelogen leukemi (KML) i accelererad eller blastisk fas som är refraktär mot imatinibmesylat
- Måste ha tecken på sjukdomsprogression trots fortsatt behandling med imatinibmesylat
- AML som uppstår i samband med underliggande myelodysplastiska syndrom (MDS) och/eller myeloproliferativa störningar (MPD)
- Sekundär eller terapirelaterad AML
De novo AML eller pre-B-cell eller T-cell ALL hos vuxna > 60 år med dåliga riskegenskaper, såsom komplex (≥ 3) eller negativ cytogenetik
Följande anses vara negativa cytogenetiska avvikelser för AML:
- -5q
- 7q-
- 9q-
- 20q-
- abn12p
- +21
- +8
- t(6;9)
- t(6;11)
- t(11;19)
- -7
- -5
- inv3/t(3;3)
- abn11q23
- abn17p
- abn21q
- t(9;22) eldfast mot imatinibmesylat
Följande anses vara negativa cytogenetiska avvikelser för ALL:
- t(9;22) eldfast mot imatinibmesylat
- Hypodiploidi
- t(4;11)
- t(1;19)
Myelodysplastiska syndrom (MDS) som uppfyller ett av följande kriterier:
- Intermediär och hög risk (dvs International Prognostic Scoring System [IPSS] ≥ 1,5) MDS som är refraktär eller har utvecklats efter behandling med azacitidin och/eller decitabin
- Intermediär och hög risk (dvs IPSS ≥ 1,5) MDS med en 5q- cytogenetisk abnormitet som är refraktär eller har utvecklats efter behandling med lenalidomid, azacitidin eller decitabin
Intermediär 2 och högrisk MDS utan 5q- cytogenetisk abnormitet som är refraktär eller har utvecklats efter azacitidin eller decitabin
- Original 5q måste också vara refraktärt mot lenalidomid
- Mottaget ELLER inte kvalificerad för etablerade kurativa regimer, inklusive stamcellstransplantation
- Ingen aktiv CNS-leukemi
- ECOG-prestandastatus (PS) 0-2 ELLER Karnofsky PS ≥ 60 %
- Totalt eller direkt bilirubin ≤ 1,5 gånger övre normalgräns (ULN)
- AST/ALT ≤ 2,5 gånger ULN
- Kreatinin ≤ 2 mg/dL
- Inte gravid eller ammande
- Negativt graviditetstest
- Fertila patienter måste använda effektiv preventivmetod under och i 3 månader efter avslutad studiebehandling
- Ingen hyperleukocytos (d.v.s. WBC > 30 000/mm^3) (nylig behandling med hydroxiurea för att förhindra förestående leukostas tillåts förutsatt att det inte har skett någon dosökning på ≥ 1 vecka)
- Ingen historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som UCN-01 eller perifosin
- Ingen inneboende nedsatt organfunktion
Ingen aktiv, okontrollerad infektion
- Smitta som kontrolleras med antibiotika tillåten
- Ingen symtomatisk hjärtsjukdom
- Ingen aktiv ischemi på EKG
LVEF ≥ 40 % med ekokardiogram eller MUGA
- Patienter med en historia av hjärtsjukdom eller mediastinal strålning bör genomgå testning av ventrikulär funktion
- Ingen dåligt kontrollerad diabetes mellitus
- Ingen psykiatrisk sjukdom eller social situation som skulle hindra att ge informerat samtycke eller följa studiekrav
- Ingen HIV-positivitet
- Se Sjukdomsegenskaper
- Minst 4 veckor sedan tidigare cytotoxisk kemoterapi (6 veckor för karmustin eller mitomycin C) och återhämtad
- Minst 4 veckor sedan tidigare strålbehandling och återställd
- Minst 4 veckor sedan tidigare autolog stamcellstransplantation (SCT)
Minst 90 dagar sedan tidigare allogen SCT
- Inga tecken på transplantat vs värdsjukdom
- Minst 2 veckor sedan tidigare immunsuppressiv behandling
- Inga samtidiga hematopoetiska tillväxtfaktorer eller biologiska medel
- Inga andra samtidiga undersökningsmedel, kemoterapi, strålbehandling eller immunterapi
- Ingen annan samtidig anticancerterapi
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Arm I (enzymhämmare, kemoterapi)
Patienterna får en laddningsdos av perifosin var 6:e timme dag 1 följt av en underhållsdos en gång dagligen dag 2-28 av kurs 1 och sedan en gång dagligen dag 1-28 i alla efterföljande kurser.
Patienterna får också 7-hydroxystaurosporin IV under 3 timmar på dag 4. Kohorter om 3-6 patienter får eskalerande doser av 7-hydroxystaurosporin tills MTD bestäms.
|
Korrelativa studier
Andra namn:
Givet IV
Andra namn:
Ges oralt
Andra namn:
|
|
Experimentell: Arm 2 (enzymhämmare, kemoterapi)
Patienterna får 7-hydroxystaurosporin IV under 3 timmar på dag 1 vid den MTD som bestäms i grupp I. Patienterna får också oral perifosin som en laddningsdos var 6:e timme på dag 4 följt av en underhållsdos en gång dagligen dag 5-28 naturligtvis 1 och sedan en gång dagligen dag 1-28 i alla efterföljande kurser.
|
Korrelativa studier
Andra namn:
Givet IV
Andra namn:
Ges oralt
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Maximal tolererad dos av 7-hydroxistaurosporin administrerad efter perifosin
Tidsram: Kurs 1 (första 28 dagarna)
|
Utvärderad enligt National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0.
Den högsta dosen med ingen eller en DLT som observerats hos sex patienter kommer att deklareras som MTD.
För att säkerställa att toxiciteten vid MTD är acceptabel, kommer ytterligare 6 patienter att samlas på MTD.
|
Kurs 1 (första 28 dagarna)
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Svarsfrekvens, bestäms av förbättring av blastcellantal, grad av märginfiltration av tumörceller och förbättring av perifert blodantal
Tidsram: Baslinje, i slutet av kurs 1 (dag 21-28), och varje gång som sjukdomsprogress misstänks
|
För patienter med akut leukemi kommer vi att använda reviderade svarskriterier för International Working Group (IWG) som publicerats av Cheson et al.
För patienter med MDS kommer vi att använda IWG-svarsbedömning för MDS.
90 % konfidensintervall (CI) kommer att tillhandahållas.
|
Baslinje, i slutet av kurs 1 (dag 21-28), och varje gång som sjukdomsprogress misstänks
|
|
Progressionsfri överlevnad
Tidsram: Tiden mellan studieinträdet och det första datumet då återfall eller progressiv sjukdom är objektivt dokumenterad, eller dödsfall av någon orsak inträffar
|
Uppskattad med Kaplan-Meier-metoden.
|
Tiden mellan studieinträdet och det första datumet då återfall eller progressiv sjukdom är objektivt dokumenterad, eller dödsfall av någon orsak inträffar
|
|
Sjukdomsspecifik överlevnad och överlevnadsgrad
Tidsram: 1 år
|
Uppskattad med Kaplan-Meier-metoden.
|
1 år
|
|
Total överlevnad
Tidsram: Från tidpunkten för inskrivning till denna studie till tidpunkten för dödsfallet
|
Uppskattad med Kaplan-Meier-metoden.
|
Från tidpunkten för inskrivning till denna studie till tidpunkten för dödsfallet
|
|
Farmakokinetik och farmakodynamik för både perifosin och 7-hydroxistaurosporin
Tidsram: Baslinje och vecka 1, 5 och 9
|
Beskrivande statistik och konfidensintervall kommer att tillhandahållas för molekylära slutpunkter för läkemedelsverkan: total akt, phospho akt, total erk, phospho erk, p21 i perifert blod och märg.
Vi kommer också att dikotomisera farmakokinetiska nivåer vid medianen och uppskatta skillnader i svarsfrekvens för höga kontra låga nivåer, med Fishers exakta test på den ensidiga signifikansnivån 0,05.
|
Baslinje och vecka 1, 5 och 9
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Utredare
- Huvudutredare: Ivana Gojo, University of Maryland Greenebaum Cancer Center
Publikationer och användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Uppskatta)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Patologiska processer
- Immunsystemets sjukdomar
- Neoplasmer efter histologisk typ
- Neoplasmer
- Lymfoproliferativa störningar
- Lymfatiska sjukdomar
- Immunproliferativa störningar
- Sjukdomsegenskaper
- Sjukdom
- Benmärgssjukdomar
- Hematologiska sjukdomar
- Neoplastiska processer
- Precancerösa tillstånd
- Celltransformation, neoplastisk
- Carcinogenes
- Syndrom
- Myelodysplastiska syndrom
- Leukemi
- Leukemi, myeloid
- Leukemi, Myeloid, Akut
- Upprepning
- Preleukemi
- Leukemi, Myelomonocytisk, Akut
- Prekursorcellslymfoblastisk leukemi-lymfom
- Leukemi, lymfoid
- Leukemi, monocytisk, akut
- Leukemi, Megakaryoblastisk, Akut
- Leukemi, Erytroblastisk, Akut
- Leukemi, Myelogen, Kronisk, BCR-ABL positiv
- Blast Crisis
- Leukemi, Promyelocytisk, Akut
- Leukemi, Myeloid, Accelererad Fas
- Myeloproliferativa störningar
- Myelodysplastiska-myeloproliferativa sjukdomar
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Enzyminhibitorer
- Antineoplastiska medel
- Proteinkinashämmare
- 7-hydroxistaurosporin
Andra studie-ID-nummer
- NCI-2009-00149 (Registeridentifierare: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- 7311 (CTEP)
- MSGCC-0507
- NCI-7311
- MSGCC-H-27229-0507
- CDR0000465368
- GCC 0507 (Annan identifierare: University of Maryland Greenebaum Cancer Center)
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .