手术前西罗莫司治疗晚期局限性前列腺癌患者
前列腺切除术前雷帕霉素在晚期局限性前列腺癌患者中的药效学研究
基本原理：化疗中使用的药物（例如西罗莫司）以不同的方式阻止肿瘤细胞的生长，要么杀死细胞，要么阻止它们分裂。
目的：该临床试验正在研究西罗莫司的最佳剂量，并了解它在手术前治疗晚期局限性前列腺癌患者的效果如何。
研究概览
详细说明
目标：
基本的
- 确定在根治性前列腺切除术前给予晚期局限性前列腺癌患者连续每日口服西罗莫司（雷帕霉素）的药效学最佳剂量（POD），通过免疫组织化学（IHC）的肿瘤 S6 激酶抑制来测量。
- 使用雷帕霉素给药前后的配对肿瘤活检，确定 POD 前列腺肿瘤组织中具有下游靶抑制的男性比例。
- 将肿瘤药效学 (PD) 功效与肿瘤 PD 功效的替代标志物、外周血单核细胞 (PBMC) S6 激酶活性抑制相关联。
中学
- 表征每日口服雷帕霉素在 2 个剂量水平的血清和前列腺组织药代动力学。
- 确定前列腺癌中 IHC 对 S6 激酶活性的 PD 靶点抑制与预处理 Akt 活性和 PTEN 丢失之间的关系。
- 描述使用 mTOR 抑制剂雷帕霉素抑制 PD 与治疗前前列腺活检格里森总和、Ki-67 增殖指数、Akt 活性、p27 IHC 和 PTEN 之间的关系。
- 将通过下游 S6 激酶活性抑制测量的 PD 疗效与前列腺肿瘤标本中细胞凋亡增加（活化的半胱天冬酶 3）和增殖标记物减少（Ki-67 的变化）相关联。
- 在手术前对一般健康的前列腺癌男性进行 2 剂量水平的每日连续雷帕霉素定量和表征毒性。
- 评估雷帕霉素在前列腺癌中的活性，如手术前在前列腺特异性抗原反应中所测量的那样。
大纲：这是一项多中心、剂量递增研究。
在没有不可接受的毒性的情况下，患者在第 1-14 天每天一次口服西罗莫司（雷帕霉素）。
12-21 名患者的队列接受递增剂量的雷帕霉素，直到确定药效学最佳剂量。
患者在第 15 天接受根治性前列腺切除术。
在进行药理学和相关生物标志物研究的研究期间，患者会定期接受血液采集和肿瘤活检。
完成研究治疗后，患者将在第 30 天和第 90 天接受随访。
预计应计：本研究将总共招募 42 名患者。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21231
- Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、美国、48109-0942
- University Of Michigan Comprehensive Cancer Center
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North Carolina
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Durham、North Carolina、美国、27710
- Duke Comprehensive Cancer Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
疾病特征：
组织学确定的前列腺腺癌
- T1c-T3b 期疾病
- 没有证据表明疾病已经扩散到前列腺或精囊之外
- 无转移性前列腺癌，包括骨、内脏、脑和淋巴结转移
- 肿瘤格里森评分总和为 7-10（允许 4+3 和 3+4），肿瘤涉及至少 2 个离散的核心活检切片
- 计划接受根治性前列腺切除术
没有其他前列腺癌亚型，包括以下任何一种：
- 肉瘤
- 神经内分泌肿瘤
- 小细胞癌
- 导管癌
- 淋巴瘤
患者特征：
- ECOG 体能状态 0-1
- 白细胞 > 3,500/毫米^3
- 中性粒细胞绝对计数 > 1,500/mm^3
- 血小板计数 > 100,000/mm^3
- 血红蛋白 > 9 克/分升
- 肌酐 < 2.0 毫克/分升
- 胆红素 < 2 毫克/分升
- ALT 和 AST < 正常上限 (ULN) 的 2 倍
- 碱性磷酸酶 < 2 倍 ULN
- 甘油三酯和总胆固醇 < ULN 的 2 倍
- 无西罗莫司（雷帕霉素）或其衍生物过敏史
没有会增加风险或限制对研究要求的遵守的不受控制的医疗状况，包括以下内容：
- 免疫缺陷
- 会限制吞咽、口服药物或吸收药物能力的胃肠道疾病
- 没有活动性感染
- 无其他并发恶性肿瘤
先前的同步治疗：
- 见疾病特征
- 没有针对前列腺癌的既往化学疗法、生物疗法、放射疗法或免疫疗法
- 没有同时使用免疫抑制剂或干扰西罗莫司（雷帕霉素）代谢的药物进行慢性治疗
没有同时使用会干扰雷帕霉素或其衍生物的代谢或排泄的药物或药剂，包括以下任何一种：
- 苯妥英钠
- 卡马西平
- 环孢菌素
- 克拉霉素
- 克霉唑
- 红霉素
- 胺碘酮
- 用于治疗 HIV 感染的蛋白酶抑制剂
- 西沙必利
- 西柚汁
- 地尔硫卓
- 他克莫司
- 贯叶连翘 (St. 约翰草）
- 巴比妥类
- 利福平
- 苯巴比妥
- 利福布丁
- 依法韦仑
- 奈韦拉平
至少 7 天之前的草药和药物，包括以下任何一项：
- Hydrastis canadensis（金海豹）
- 毛钩藤（猫爪）
- 紫锥菊根
- 三叶草假装（野樱桃）
- 洋甘菊
- 光果甘草（甘草）
- 紫草醇
- 柚皮素
- 诺氟沙星
- 阿托伐他汀
- 普伐他汀
- 西咪替丁
- 氟康唑
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：控制组
男性 >18 岁，前列腺癌临床分期为 T1c 至 T3，无转移，Gleason 总分为 7-10，多个阳性诊断核心，东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态为 0-1，适合根治性前列腺切除术。 第 1-14 天不接受任何干预。 第 15 天进行手术。 |
第 15 天进行根治性前列腺切除术
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实验性的：低剂量雷帕霉素 (3mg)
男性 >18 岁，前列腺癌临床分期为 T1c 至 T3，无转移，Gleason 总分为 7-10，多个阳性诊断核心，东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态为 0-1，适合根治性前列腺切除术。 必须具有足够的肝、肾和骨髓功能，对雷帕霉素无过敏，避免服用干扰雷帕霉素代谢的药物，无活动性感染，既往未接受过前列腺癌治疗。 在第 1-14 天每天一次口服雷帕霉素 3mg（Wyeth Pharmaceuticals，1mg 片剂），最后一剂在手术前一天早上（第 15 天）给药。 |
第 15 天进行根治性前列腺切除术
雷帕霉素 3mg（Wyeth Pharmaceuticals，1mg 片剂）口服，第 1-14 天每天一次，最后一剂在手术前一天早上（第 15 天）给药。
其他名称：
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实验性的：大剂量雷帕霉素 (6mg)
男性 >18 岁，前列腺癌临床分期为 T1c 至 T3，无转移，Gleason 总分为 7-10，多个阳性诊断核心，东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态为 0-1，适合根治性前列腺切除术。 必须具有足够的肝、肾和骨髓功能，对雷帕霉素无过敏，避免服用干扰雷帕霉素代谢的药物，无活动性感染，既往未接受过前列腺癌治疗。 在第 1-14 天每天一次口服雷帕霉素 6mg（Wyeth Pharmaceuticals，2mg 片剂），最后一剂在手术前一天早上（第 15 天）给药。 |
第 15 天进行根治性前列腺切除术
雷帕霉素 6mg（Wyeth Pharmaceuticals，2mg 片剂）口服，第 1-14 天每天一次，最后一剂在手术前一天早上（第 15 天）给药。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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雷帕霉素的药效学最佳剂量 (POD) 由免疫组织化学 (IHC) 对肿瘤 S6 激酶抑制大于或等于 60% 的参与者人数确定。
大体时间：干预后第 15 天
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干预后第 15 天
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POD 前列腺肿瘤组织中 S6 激酶抑制的中位数
大体时间：从基线到干预后 15 天的变化
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从基线到干预后 15 天的变化
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通过中值治疗后 S6 活动 H 评分评估的药效学反应
大体时间：从基线到干预后 15 天的变化
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与治疗前（基线）活检肿瘤组织相比，根治性前列腺切除术肿瘤组织中 S6 磷酸化的 H 评分降低≥60% 为药效学反应。
H 分数是细胞得分为阳性 (0-100) 的百分比乘以染色强度 (0-3) 的半定量测量值。
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从基线到干预后 15 天的变化
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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通过全血分析评估雷帕霉素 3mg 的药代动力学反应
大体时间：从基线到干预后 15 天的变化
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评估速冻前列腺组织的组织雷帕霉素水平。
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从基线到干预后 15 天的变化
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通过全血分析评估雷帕霉素 6mg 的药代动力学反应
大体时间：从基线到干预后 15 天的变化
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评估速冻前列腺组织的组织雷帕霉素水平。
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从基线到干预后 15 天的变化
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通过免疫组织化学 (IHC) 测量的 Akt 磷酸化发生变化的参与者人数
大体时间：从基线到干预后 15 天的变化
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通过免疫组织化学 (IHC) 测量 Akt 磷酸化发生变化（增加、减少或无变化）的参与者人数
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从基线到干预后 15 天的变化
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通过免疫组织化学 (IHC) 测量的 PTEN 损失
大体时间：从基线到干预后 15 天的变化
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确定 PD 靶点抑制 S6 激酶活性与前列腺癌 IHC 治疗前 PTEN 丢失的关系。
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从基线到干预后 15 天的变化
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通过免疫组织化学 (IHC) 测量的 p27
大体时间：从基线到干预后 15 天的变化
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前列腺癌中 IHC 检测的 p27。
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从基线到干预后 15 天的变化
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格里森总和的变化
大体时间：从基线到干预后 15 天的变化
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治疗前活检与治疗后根治性前列腺切除术标本的比较
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从基线到干预后 15 天的变化
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激活的半胱天冬酶 3 测量的细胞凋亡增加
大体时间：基线、干预后 14 天、术后 90 天
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将通过下游 S6 激酶活性抑制测量的 PD 疗效与前列腺肿瘤标本中细胞凋亡增加的标志物（活化的半胱天冬酶 3）相关联。
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基线、干预后 14 天、术后 90 天
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通过 Ki-67 的减少来衡量增殖的减少
大体时间：基线、干预后 14 天、术后 90 天
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将通过下游 S6 激酶活性抑制测量的 PD 疗效与前列腺肿瘤标本中增殖标志物减少（Ki-67 的变化）的标志物相关联。
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基线、干预后 14 天、术后 90 天
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毒性符合国家癌症研究所通用毒性标准 v3.0
大体时间：基线、干预后 14 天、术后 90 天
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剂量限制性毒性定义为 3/4 级中性粒细胞减少伴发热持续 >7 天、血小板 <100,000/mm3 或与出血相关、≥3 级非血液学毒性或与雷帕霉素相关的不可逆 2 级毒性。
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基线、干预后 14 天、术后 90 天
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手术前通过前列腺特异性抗原 (PSA) 反应测量雷帕霉素的活性
大体时间：从基线到第 14 天的变化
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PSA 对每日雷帕霉素的反应
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从基线到第 14 天的变化
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Michael A. Carducci, MD、Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- J0576
- P30CA006973 (美国 NIH 拨款/合同)
- CDR0000468942 (其他标识符：other)
- NA_00001011 (其他标识符：JHM IRB)
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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