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Sirolimus vor der Operation bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem lokalisiertem Prostatakrebs

19. Februar 2019 aktualisiert von: Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins

Eine pharmakodynamische Studie zu Rapamycin vor der Prostatektomie bei Männern mit fortgeschrittenem lokalisiertem Prostatakrebs

BEGRÜNDUNG: Medikamente, die in der Chemotherapie verwendet werden, wie Sirolimus, wirken auf unterschiedliche Weise, um das Wachstum von Tumorzellen zu stoppen, indem sie entweder die Zellen abtöten oder sie daran hindern, sich zu teilen.

ZWECK: Diese klinische Studie untersucht die beste Dosis von Sirolimus und um zu sehen, wie gut es vor einer Operation bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem lokalisiertem Prostatakrebs wirkt.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

ZIELE:

Primär

  • Bestimmen Sie die pharmakodynamisch optimale Dosis (POD) von kontinuierlich täglich oralem Sirolimus (Rapamycin) bei Patienten mit fortgeschrittenem lokalisiertem Prostatakrebs, wenn es vor einer radikalen Prostatektomie verabreicht wird, gemessen anhand der Tumor-S6-Kinase-Hemmung durch Immunhistochemie (IHC).
  • Bestimmen Sie den Anteil der Männer mit nachgeschalteter Zielhemmung im Prostatatumorgewebe am POD, indem Sie gepaarte Tumorbiopsien vor und nach der Verabreichung von Rapamycin verwenden.
  • Korrelieren Sie die pharmakodynamische (PD) Wirksamkeit des Tumors mit einem Surrogatmarker der PD-Wirksamkeit des Tumors, der Hemmung der S6-Kinase-Aktivität peripherer mononukleärer Blutzellen (PBMC).

Sekundär

  • Charakterisieren Sie die Pharmakokinetik von Serum und Prostatagewebe von täglichem oralem Rapamycin in 2 Dosisstufen.
  • Bestimmen Sie die Beziehung der PD-Zielhemmung der S6-Kinase-Aktivität mit der Akt-Aktivität vor der Behandlung und dem PTEN-Verlust durch IHC bei Prostatakrebs.
  • Beschreiben Sie die Beziehung zwischen der PD-Hemmung mit dem mTOR-Inhibitor Rapamycin und der Gleason-Summe der Prostatabiopsie vor der Behandlung, dem Ki-67-Proliferationsindex, der Akt-Aktivität, dem p27-IHC und dem PTEN.
  • Korrelieren Sie die PD-Wirksamkeit, gemessen durch nachgeschaltete S6-Kinase-Aktivitätshemmung, mit Markern für erhöhte Apoptose (aktivierte Caspase 3) und Verringerung der Proliferationsmarker (Änderung von Ki-67) in Prostatatumorproben.
  • Quantifizierung und Charakterisierung der Toxizität von täglichem kontinuierlichem Rapamycin in 2 Dosierungsstufen bei allgemein gesunden Männern mit Prostatakrebs vor der Operation.
  • Bewerten Sie die Aktivität von Rapamycin bei Prostatakrebs, gemessen an der prostataspezifischen Antigenantwort vor der Operation.

ÜBERBLICK: Dies ist eine multizentrische Dosiseskalationsstudie.

Die Patienten erhalten Sirolimus (Rapamycin) einmal täglich an den Tagen 1-14 oral, wenn keine inakzeptable Toxizität vorliegt.

Kohorten von 12-21 Patienten erhalten ansteigende Dosen von Rapamycin, bis die pharmakodynamisch optimale Dosis bestimmt ist.

Die Patienten werden am 15. Tag einer radikalen Prostatektomie unterzogen.

Die Patienten werden während der Studie für pharmakologische und korrelative Biomarker-Studien regelmäßig Blutentnahmen und Tumorbiopsien unterzogen.

Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten nach 30 und 90 Tagen nachbeobachtet.

PROJEKTE ZUSAMMENFASSUNG: Insgesamt 42 Patienten werden für diese Studie aufgenommen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

32

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Vereinigte Staaten, 21231
        • Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Vereinigte Staaten, 48109-0942
        • University of Michigan Comprehensive Cancer Center
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27710
        • Duke Comprehensive Cancer Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 120 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Männlich

Beschreibung

KRANKHEITSMERKMALE:

  • Histologisch bestimmtes Adenokarzinom der Prostata

    • Krankheit im Stadium T1c-T3b
    • Kein Hinweis auf eine Krankheit, die sich über die Prostata oder die Samenbläschen hinaus ausgebreitet hat
  • Kein metastasierendes Prostatakarzinom, einschließlich Knochen-, Viszeral-, Gehirn- und Lymphknotenmetastasen
  • Tumor-Gleason-Score-Summe von 7–10 (4+3 und 3+4 zulässig) mit Tumor, an dem mindestens 2 diskrete Stanzbiopsieabschnitte beteiligt sind
  • Geplant, sich einer radikalen Prostatektomie zu unterziehen

  • Keine anderen Subtypen von Prostatakrebs, einschließlich einer der folgenden:

    • Sarkom
    • Neuroendokrine Tumoren
    • Kleinzelliger Krebs
    • Duktuskrebs
    • Lymphom

PATIENTENMERKMALE:

  • ECOG-Leistungsstatus 0-1
  • Leukozyten > 3.500/mm^3
  • Absolute Neutrophilenzahl > 1.500/mm^3
  • Thrombozytenzahl > 100.000/mm^3
  • Hämoglobin > 9 g/dl
  • Kreatinin < 2,0 mg/dl
  • Bilirubin < 2 mg/dl
  • ALT und AST < 2-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Alkalische Phosphatase < 2 mal ULN
  • Triglyceride und Gesamtcholesterin < 2 mal ULN
  • Keine Vorgeschichte einer Allergie gegen Sirolimus (Rapamycin) oder seine Derivate

  • Kein unkontrollierter medizinischer Zustand, der das Risiko erhöhen oder die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde, einschließlich der folgenden:

    • Immunschwäche
    • Magen-Darm-Erkrankung, die die Fähigkeit zum Schlucken, zur oralen Einnahme oder Aufnahme von Medikamenten einschränken würde
  • Keine aktiven Infektionen
  • Keine andere gleichzeitige Malignität

VORHERIGE GLEICHZEITIGE THERAPIE:

  • Siehe Krankheitsmerkmale
  • Keine vorherige Chemotherapie, biologische Therapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie bei Prostatakrebs
  • Keine gleichzeitige chronische Behandlung mit Immunsuppressiva oder Medikamenten, die in den Sirolimus-Stoffwechsel (Rapamycin) eingreifen

  • Keine gleichzeitige Medikation oder Mittel, die den Metabolismus oder die Ausscheidung von Rapamycin oder seinen Derivaten beeinträchtigen würden, einschließlich eines der folgenden:

    • Phenytoin
    • Carbamazepin
    • Cyclosporin
    • Clarithromycin
    • Clotrimazol
    • Erythromycin
    • Amiodaron
    • Protease-Inhibitoren zur Behandlung einer HIV-Infektion
    • Cisaprid
    • Grapefruitsaft
    • Diltiazem
    • Tacrolimus
    • Hypericum perforatum (St. Johanniskraut)
    • Barbiturate
    • Rifampin
    • Phenobarbital
    • Rifabutin
    • Efavirenz
    • Nevirapin

  • Mindestens 7 Tage seit vorheriger Einnahme von pflanzlichen Arzneimitteln und Medikamenten, einschließlich eines der folgenden:

    • Hydrastis canadensis (Gelbwurzel)
    • Uncaria tomentosa (Katzenkralle)
    • Echinacea angustifolia-Wurzeln
    • Trifolium pretense (Wilde Kirsche)
    • Kamille
    • Glycyrrhiza glabra (Süßholz)
    • Dillapiol
    • Naringenin
    • Norfloxacin
    • Atorvastatin
    • Pravastatin
    • Cimetidin
    • Fluconazol

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Aktiver Komparator: Kontrollgruppe

Männer > 18 Jahre alt mit Prostatakrebs in den klinischen Stadien T1c bis T3, keine Metastasen, Gleason-Summe von 7–10, mehrere positive diagnostische Kerne, Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0–1, Kandidaten für eine radikale Prostatektomie.

Erhalten Sie an den Tagen 1-14 keine Intervention. Operation durchgeführt am Tag 15.
Verfahren: Radikale Prostatektomie
Radikale Prostatektomie an Tag 15 durchgeführt
Experimental: Niedrig dosiertes Rapamycin (3 mg)

Männer > 18 Jahre alt mit Prostatakrebs in den klinischen Stadien T1c bis T3, keine Metastasen, Gleason-Summe von 7–10, mehrere positive diagnostische Kerne, Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0–1, Kandidaten für eine radikale Prostatektomie.

Muss über eine ausreichende Leber-, Nieren- und Knochenmarkfunktion verfügen, keine Allergie gegen Rapamycin haben, Medikamente vermeiden, die den Rapamycin-Stoffwechsel stören, keine aktive Infektion, keine vorherigen Therapien gegen Prostatakrebs.

Wird an den Tagen 1-14 einmal täglich Rapamycin 3 mg (Wyeth Pharmaceuticals, 1 mg Tabletten) oral (PO) erhalten, wobei die letzte Dosis am Morgen vor der Operation (Tag 15) verabreicht wird.
Verfahren: Radikale Prostatektomie
Radikale Prostatektomie an Tag 15 durchgeführt
Arzneimittel: Rapamycin 3mg
Rapamycin 3 mg (Wyeth Pharmaceuticals, 1 mg Tabletten) p.o. einmal täglich an den Tagen 1–14, wobei die letzte Dosis am Morgen vor der Operation (Tag 15) verabreicht wird.
Andere Namen:
  • Sirolimus
Experimental: Hochdosiertes Rapamycin (6 mg)

Männer > 18 Jahre alt mit Prostatakrebs in den klinischen Stadien T1c bis T3, keine Metastasen, Gleason-Summe von 7–10, mehrere positive diagnostische Kerne, Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0–1, Kandidaten für eine radikale Prostatektomie.

Muss über eine ausreichende Leber-, Nieren- und Knochenmarkfunktion verfügen, keine Allergie gegen Rapamycin haben, Medikamente vermeiden, die den Rapamycin-Stoffwechsel stören, keine aktive Infektion, keine vorherigen Therapien gegen Prostatakrebs.

Wird Rapamycin 6 mg (Wyeth Pharmaceuticals, 2 mg Tabletten) oral (PO) einmal täglich an den Tagen 1-14 erhalten, wobei die letzte Dosis am Morgen vor der Operation (Tag 15) verabreicht wird.
Verfahren: Radikale Prostatektomie
Radikale Prostatektomie an Tag 15 durchgeführt
Arzneimittel: Rapamycin 6mg
Rapamycin 6 mg (Wyeth Pharmaceuticals, 2 mg Tabletten) p.o. einmal täglich an den Tagen 1–14, wobei die letzte Dosis am Morgen vor der Operation (Tag 15) verabreicht wird.
Andere Namen:
  • Sirolimus

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Pharmakodynamisch optimale Dosis (POD) von Rapamycin, bestimmt durch die Anzahl der Teilnehmer mit mehr als oder gleich 60 % Hemmung der Tumor-S6-Kinase durch Immunhistochemie (IHC).
Zeitfenster: Tag 15 nach der Intervention
Tag 15 nach der Intervention
Mittlere S6-Kinase-Hemmung im Prostatatumorgewebe am POD
Zeitfenster: Änderung vom Ausgangswert auf 15 Tage nach der Intervention
Änderung vom Ausgangswert auf 15 Tage nach der Intervention
Pharmakodynamisches Ansprechen, bewertet anhand des medianen S6-Aktivitäts-H-Scores nach der Behandlung
Zeitfenster: Änderung vom Ausgangswert auf 15 Tage nach der Intervention
Die pharmakodynamische Reaktion wurde als ≥ 60 %ige Abnahme des H-Scores für die S6-Phosphorylierung im radikalen Prostatektomie-Tumorgewebe verglichen mit dem Biopsie-Tumorgewebe vor der Behandlung (Baseline) angenommen. Der H-Score ist ein halbquantitatives Maß für den Prozentsatz der positiv bewerteten Zellen (0-100), multipliziert mit der Intensität der Färbung (0-3).
Änderung vom Ausgangswert auf 15 Tage nach der Intervention

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Pharmakokinetische Reaktion von Rapamycin 3 mg, bewertet durch Vollblutanalyse
Zeitfenster: Änderung vom Ausgangswert auf 15 Tage nach der Intervention
Schockgefrorenes Prostatagewebe wurde auf Rapamycinspiegel im Gewebe untersucht.
Änderung vom Ausgangswert auf 15 Tage nach der Intervention
Pharmakokinetische Reaktion von Rapamycin 6 mg, bewertet durch Vollblutanalyse
Zeitfenster: Änderung vom Ausgangswert auf 15 Tage nach der Intervention
Schockgefrorenes Prostatagewebe wurde auf Rapamycinspiegel im Gewebe untersucht.
Änderung vom Ausgangswert auf 15 Tage nach der Intervention
Anzahl der Teilnehmer mit Veränderung der Akt-Phosphorylierung, gemessen durch Immunhistochemie (IHC)
Zeitfenster: Änderung vom Ausgangswert auf 15 Tage nach der Intervention
Anzahl der Teilnehmer mit Veränderung (erhöht, erniedrigt oder keine Veränderung) der Akt-Phosphorylierung, gemessen durch Immunhistochemie (IHC)
Änderung vom Ausgangswert auf 15 Tage nach der Intervention
PTEN-Verlust, gemessen durch Immunhistochemie (IHC)
Zeitfenster: Änderung vom Ausgangswert auf 15 Tage nach der Intervention
Bestimmen Sie die Beziehung der PD-Zielhemmung der S6-Kinase-Aktivität mit dem PTEN-Verlust vor der Behandlung durch IHC bei Prostatakrebs.
Änderung vom Ausgangswert auf 15 Tage nach der Intervention
p27 gemessen durch Immunhistochemie (IHC)
Zeitfenster: Änderung vom Ausgangswert auf 15 Tage nach der Intervention
p27 von IHC bei Prostatakrebs.
Änderung vom Ausgangswert auf 15 Tage nach der Intervention
Änderung der Gleason-Summe
Zeitfenster: Änderung vom Ausgangswert auf 15 Tage nach der Intervention
Biopsie vor der Behandlung im Vergleich zur Probe nach radikaler Prostatektomie nach der Behandlung
Änderung vom Ausgangswert auf 15 Tage nach der Intervention
Erhöhte Apoptose, gemessen durch aktivierte Caspase 3
Zeitfenster: Baseline, 14 Tage nach der Intervention, 90 Tage nach der Operation
Korrelieren Sie die PD-Effizienz, gemessen durch Hemmung der nachgeschalteten S6-Kinase-Aktivität, mit Markern für erhöhte Apoptose (aktivierte Caspase 3) in Prostatatumorproben.
Baseline, 14 Tage nach der Intervention, 90 Tage nach der Operation
Verringerung der Proliferation, gemessen an der Abnahme von Ki-67
Zeitfenster: Baseline, 14 Tage nach der Intervention, 90 Tage nach der Operation
Korrelieren Sie die PD-Wirksamkeit, gemessen durch Hemmung der nachgeschalteten S6-Kinase-Aktivität, mit Markern für die Verringerung der Proliferationsmarker (Änderung von Ki-67) in Prostatatumorproben.
Baseline, 14 Tage nach der Intervention, 90 Tage nach der Operation
Toxizität gemäß den Common Toxicity Criteria v3.0 des National Cancer Institute
Zeitfenster: Baseline, 14 Tage nach der Intervention, 90 Tage nach der Operation
Dosislimitierende Toxizität wurde definiert als Neutropenie Grad 3/4 mit Fieber, das > 7 Tage anhält, Blutplättchen < 100.000/mm3 oder verbunden mit Blutungen, nicht-hämatologische Toxizität Grad ≥ 3 oder irreversible Toxizität Grad 2 im Zusammenhang mit Rapamycin.
Baseline, 14 Tage nach der Intervention, 90 Tage nach der Operation
Aktivität von Rapamycin, gemessen durch Prostata-spezifisches Antigen (PSA)-Antwort vor der Operation
Zeitfenster: Wechsel vom Ausgangswert zu Tag 14
PSA-Antwort auf tägliches Rapamycin
Wechsel vom Ausgangswert zu Tag 14

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins

Mitarbeiter

National Cancer Institute (NCI)

Ermittler

  • Hauptermittler: Michael A. Carducci, MD, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. August 2006

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Januar 2008

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Juni 2010

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

5. April 2006

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

5. April 2006

Zuerst gepostet (Schätzen)

6. April 2006

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

22. Februar 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

19. Februar 2019

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • J0576
  • P30CA006973 (US NIH Stipendium/Vertrag)
  • CDR0000468942 (Andere Kennung: other)
  • NA_00001011 (Andere Kennung: JHM IRB)

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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