Сиролимус перед операцией в лечении пациентов с распространенным локализованным раком предстательной железы
Фармакодинамическое исследование рапамицина перед простатэктомией у мужчин с распространенным локализованным раком простаты
ОБОСНОВАНИЕ: Препараты, используемые в химиотерапии, такие как сиролимус, действуют по-разному, чтобы остановить рост опухолевых клеток, либо убивая клетки, либо останавливая их деление.
ЦЕЛЬ: В этом клиническом исследовании изучается наилучшая доза сиролимуса и выясняется, насколько хорошо он действует перед операцией при лечении пациентов с распространенным локализованным раком предстательной железы.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
ЦЕЛИ:
Начальный
- Определите фармакодинамически оптимальную дозу (POD) непрерывного ежедневного перорального приема сиролимуса (рапамицина) у пациентов с распространенным локализованным раком предстательной железы при приеме перед радикальной простатэктомией, измеренную по ингибированию опухолевой киназы S6 с помощью иммуногистохимии (IHC).
- Определите долю мужчин с нижестоящим целевым ингибированием в ткани опухоли предстательной железы в POD, используя парные биопсии опухоли до и после введения рапамицина.
- Коррелировать фармакодинамическую (ФД) эффективность опухоли с суррогатным маркером эффективности ФД опухоли, ингибированием активности киназы S6 мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC).
Среднее
- Охарактеризовать фармакокинетику сыворотки и ткани предстательной железы при ежедневном пероральном приеме рапамицина при 2 уровнях доз.
- Определите взаимосвязь целевого ингибирования активности киназы S6 PD с активностью Akt до лечения и потерей PTEN с помощью IHC при раке предстательной железы.
- Опишите взаимосвязь между ингибированием PD с помощью ингибитора mTOR рапамицина и биопсии предстательной железы до лечения. Сумма Глисона, индекс пролиферации Ki-67, активность Akt, p27 IHC и PTEN.
- Сопоставьте эффективность PD, измеряемую ингибированием активности киназы S6 ниже по течению, с маркерами повышенного апоптоза (активированная каспаза 3) и снижением маркеров пролиферации (изменение Ki-67) в образцах опухоли предстательной железы.
- Количественно и охарактеризовать токсичность ежедневного непрерывного приема рапамицина в 2 дозах у в целом здоровых мужчин с раком предстательной железы до операции.
- Оценить активность рапамицина при раке предстательной железы, измеренную по специфическому антигенному ответу предстательной железы до операции.
ПЛАН: Это многоцентровое исследование с повышением дозы.
Пациенты получают перорально сиролимус (рапамицин) один раз в день в дни 1-14 при отсутствии неприемлемой токсичности.
Когорты из 12–21 пациентов получают растущие дозы рапамицина до тех пор, пока не будет определена фармакодинамически оптимальная доза.
Пациентам проводят радикальную простатэктомию на 15-й день.
Пациентам периодически проводят забор крови и биопсию опухоли во время исследования для фармакологических и коррелятивных исследований биомаркеров.
После завершения исследуемого лечения пациенты наблюдались через 30 и 90 дней.
ПРОГНОЗ НАЧИСЛЕНИЯ: Всего в этом исследовании будет набрано 42 пациента.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Соединенные Штаты, 21231
- Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Соединенные Штаты, 48109-0942
- University Of Michigan Comprehensive Cancer Center
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Соединенные Штаты, 27710
- Duke Comprehensive Cancer Center
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
ХАРАКТЕРИСТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЯ:
Гистологически определяемая аденокарцинома предстательной железы
- Стадия T1c-T3b заболевания
- Нет признаков заболевания, которое распространилось за пределы предстательной железы или семенных пузырьков.
- Отсутствие метастатического рака предстательной железы, включая метастазы в кости, внутренние органы, головной мозг и лимфатические узлы.
- Сумма баллов по шкале Глисона 7-10 (допускается 4+3 и 3+4) с опухолью, включающей как минимум 2 дискретных основных биопсийных среза
- Планируется радикальная простатэктомия.
Отсутствие других подтипов рака предстательной железы, включая любой из следующих:
- Саркома
- Нейроэндокринные опухоли
- Мелкоклеточный рак
- Протоковый рак
- лимфома
ХАРАКТЕРИСТИКИ ПАЦИЕНТА:
- Статус производительности ECOG 0-1
- Лейкоциты > 3500/мм^3
- Абсолютное количество нейтрофилов > 1500/мм^3
- Количество тромбоцитов > 100 000/мм^3
- Гемоглобин > 9 г/дл
- Креатинин < 2,0 мг/дл
- Билирубин < 2 мг/дл
- АЛТ и АСТ <в 2 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
- Щелочная фосфатаза < 2 раз выше ВГН
- Триглицериды и общий холестерин < 2 раз выше ВГН
- Отсутствие в анамнезе аллергии на сиролимус (рапамицин) или его производные
Отсутствие неконтролируемого медицинского состояния, которое может увеличить риск или ограничить соблюдение требований исследования, включая следующее:
- Иммунодефицит
- Заболевание желудочно-кишечного тракта, которое ограничивает способность глотать, принимать пероральные лекарства или абсорбировать их.
- Нет активных инфекций
- Отсутствие других сопутствующих злокачественных новообразований
ПРЕДШЕСТВУЮЩАЯ СОПУТСТВУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ:
- См. Характеристики заболевания
- Отсутствие предшествующей химиотерапии, биологической терапии, лучевой терапии или иммунотерапии рака предстательной железы
- Отсутствие сопутствующего длительного лечения иммунодепрессантами или препаратами, влияющими на метаболизм сиролимуса (рапамицина)
Отсутствие сопутствующих препаратов или агентов, которые могут повлиять на метаболизм или выведение рапамицина или его производных, включая любое из следующего:
- Фенитоин
- Карбамазепин
- циклоспорин
- Кларитромицин
- Клотримазол
- Эритромицин
- Амиодарон
- Ингибиторы протеазы, используемые для лечения ВИЧ-инфекции
- Цизаприд
- Грейпфрутовый сок
- Дилтиазем
- Такролимус
- зверобой продырявленный (св. зверобой)
- Барбитураты
- Рифампин
- Фенобарбитал
- Рифабутин
- Эфавиренц
- Невирапин
По крайней мере, 7 дней с момента предыдущего приема растительных лекарственных средств и лекарств, включая любое из следующего:
- Hydrastis canadensis (золотистокорень)
- Uncaria tomentosa (кошачий коготь)
- Корни эхинацеи узколистной
- Trifolium pretense (дикая вишня)
- Ромашка
- Солодка голая (солодка)
- дилапиол
- Нарингенин
- Норфлоксацин
- Аторвастатин
- правастатин
- Циметидин
- Флуконазол
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Последовательное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Активный компаратор: Контрольная группа
Мужчины старше 18 лет с клиническими стадиями рака предстательной железы от T1c до T3, без метастазов, суммой Глисона 7-10, множественными положительными диагностическими ядрами, статусом эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1, кандидатами на радикальную простатэктомию. Не получайте никакого вмешательства в дни 1-14. Операция проведена на 15 день. |
Радикальная простатэктомия выполнена на 15-е сутки.
|
|
Экспериментальный: Низкие дозы рапамицина (3 мг)
Мужчины старше 18 лет с клиническими стадиями рака предстательной железы от T1c до T3, без метастазов, суммой Глисона 7-10, множественными положительными диагностическими ядрами, статусом эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1, кандидатами на радикальную простатэктомию. Должен иметь адекватную функцию печени, почек и костного мозга, отсутствие аллергии на рапамицины, отказ от лекарств, влияющих на метаболизм рапамицина, отсутствие активной инфекции, отсутствие предшествующей терапии рака предстательной железы. Будут получать рапамицин 3 мг (Wyeth Pharmaceuticals, таблетки по 1 мг) перорально (перорально) один раз в день в дни 1–14, причем последнюю дозу вводят утром перед операцией (день 15). |
Радикальная простатэктомия выполнена на 15-е сутки.
Рапамицин 3 мг (Wyeth Pharmaceuticals, таблетки по 1 мг) перорально один раз в день в дни 1–14, причем последнюю дозу принимают утром перед операцией (день 15).
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Рапамицин в высоких дозах (6 мг)
Мужчины старше 18 лет с клиническими стадиями рака предстательной железы от T1c до T3, без метастазов, суммой Глисона 7-10, множественными положительными диагностическими ядрами, статусом эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1, кандидатами на радикальную простатэктомию. Должен иметь адекватную функцию печени, почек и костного мозга, отсутствие аллергии на рапамицины, отказ от лекарств, влияющих на метаболизм рапамицина, отсутствие активной инфекции, отсутствие предшествующей терапии рака предстательной железы. Будут получать рапамицин 6 мг (Wyeth Pharmaceuticals, таблетки по 2 мг) перорально (перорально) один раз в день в дни 1–14, причем последнюю дозу вводят утром перед операцией (день 15). |
Радикальная простатэктомия выполнена на 15-е сутки.
Рапамицин 6 мг (Wyeth Pharmaceuticals, таблетки по 2 мг) перорально один раз в день в дни 1–14, причем последнюю дозу принимают утром перед операцией (день 15).
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Фармакодинамически оптимальная доза (POD) рапамицина, определенная по количеству участников с ингибированием киназы S6 опухоли более или равным 60% с помощью иммуногистохимии (IHC).
Временное ограничение: 15-й день после вмешательства
|
15-й день после вмешательства
|
|
|
Медиана ингибирования киназы S6 в ткани опухоли предстательной железы в POD
Временное ограничение: Изменение от исходного уровня до 15 дней после вмешательства
|
Изменение от исходного уровня до 15 дней после вмешательства
|
|
|
Фармакодинамический ответ, оцененный по средней H-оценке активности S6 после лечения
Временное ограничение: Изменение от исходного уровня до 15 дней после вмешательства
|
Фармакодинамический ответ принимали за ≥60% снижение H-показателя фосфорилирования S6 в опухолевой ткани после радикальной простатэктомии по сравнению с опухолевой тканью до лечения (исходный уровень) при биопсии.
H-оценка представляет собой полуколичественную меру процента положительных клеток (0-100), умноженную на интенсивность окрашивания (0-3).
|
Изменение от исходного уровня до 15 дней после вмешательства
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Фармакокинетический ответ рапамицина 3 мг по оценке анализа цельной крови
Временное ограничение: Изменение от исходного уровня до 15 дней после вмешательства
|
Мгновенно замороженную ткань предстательной железы оценивали на содержание рапамицина в ткани.
|
Изменение от исходного уровня до 15 дней после вмешательства
|
|
Фармакокинетический ответ рапамицина 6 мг по оценке анализа цельной крови
Временное ограничение: Изменение от исходного уровня до 15 дней после вмешательства
|
Мгновенно замороженную ткань предстательной железы оценивали на содержание рапамицина в ткани.
|
Изменение от исходного уровня до 15 дней после вмешательства
|
|
Количество участников с изменением фосфорилирования Akt по данным иммуногистохимии (IHC)
Временное ограничение: Изменение от исходного уровня до 15 дней после вмешательства
|
Количество участников с изменением (увеличением, снижением или отсутствием изменений) фосфорилирования Akt, измеренным с помощью иммуногистохимии (ИГХ)
|
Изменение от исходного уровня до 15 дней после вмешательства
|
|
Потеря PTEN, измеренная с помощью иммуногистохимии (IHC)
Временное ограничение: Изменение от исходного уровня до 15 дней после вмешательства
|
Определите взаимосвязь целевого ингибирования активности киназы S6 PD с потерей PTEN до лечения с помощью IHC при раке предстательной железы.
|
Изменение от исходного уровня до 15 дней после вмешательства
|
|
р27, измеренный с помощью иммуногистохимии (ИГХ)
Временное ограничение: Изменение от исходного уровня до 15 дней после вмешательства
|
р27 по ИГХ при раке предстательной железы.
|
Изменение от исходного уровня до 15 дней после вмешательства
|
|
Изменение суммы Глисона
Временное ограничение: Изменение от исходного уровня до 15 дней после вмешательства
|
биопсия до лечения по сравнению с образцом радикальной простатэктомии после лечения
|
Изменение от исходного уровня до 15 дней после вмешательства
|
|
Повышенный апоптоз, измеренный активированной каспазой 3
Временное ограничение: Исходный уровень, через 14 дней после вмешательства, через 90 дней после операции
|
Сопоставьте эффективность PD, измеренную по ингибированию активности киназы S6 ниже по течению, с маркерами повышенного апоптоза (активированная каспаза 3) в образцах опухоли предстательной железы.
|
Исходный уровень, через 14 дней после вмешательства, через 90 дней после операции
|
|
Снижение пролиферации, измеряемое снижением Ki-67
Временное ограничение: Исходный уровень, через 14 дней после вмешательства, через 90 дней после операции
|
Сопоставьте эффективность PD, измеренную по ингибированию активности киназы S6 ниже по течению, с маркерами снижения маркеров пролиферации (изменение Ki-67) в образцах опухоли предстательной железы.
|
Исходный уровень, через 14 дней после вмешательства, через 90 дней после операции
|
|
Токсичность в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака версии 3.0
Временное ограничение: Исходный уровень, через 14 дней после вмешательства, через 90 дней после операции
|
Дозолимитирующая токсичность определялась как нейтропения 3/4 степени с лихорадкой продолжительностью более 7 дней, тромбоцитами <100 000/мм3 или ассоциированной с кровотечением, негематологической токсичностью ≥3 степени или необратимой токсичностью 2 степени, связанной с рапамицином.
|
Исходный уровень, через 14 дней после вмешательства, через 90 дней после операции
|
|
Активность рапамицина, измеренная по реакции простатического специфического антигена (ПСА) до операции
Временное ограничение: Изменение по сравнению с исходным уровнем на 14-й день
|
Реакция ПСА на ежедневный прием рапамицина
|
Изменение по сравнению с исходным уровнем на 14-й день
|
Соавторы и исследователи
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Michael A. Carducci, MD, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Новообразования
- Урогенитальные новообразования
- Новообразования по локализации
- Генитальные новообразования, мужчины
- Заболевания предстательной железы
- Новообразования предстательной железы
- Физиологические эффекты лекарств
- Противоинфекционные агенты
- Противоопухолевые агенты
- Иммунодепрессанты
- Иммунологические факторы
- Антибактериальные агенты
- Антибиотики, Противоопухолевые
- Противогрибковые агенты
- Сиролимус
Другие идентификационные номера исследования
- J0576
- P30CA006973 (Грант/контракт NIH США)
- CDR0000468942 (Другой идентификатор: other)
- NA_00001011 (Другой идентификатор: JHM IRB)
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .