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Sirolimus prima dell'intervento chirurgico nel trattamento di pazienti con carcinoma prostatico localizzato avanzato

19 febbraio 2019 aggiornato da: Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins

Uno studio farmacodinamico sulla rapamicina pre-prostatectomia negli uomini con carcinoma prostatico localizzato avanzato

RAZIONALE: I farmaci usati nella chemioterapia, come il sirolimus, agiscono in diversi modi per fermare la crescita delle cellule tumorali, uccidendo le cellule o impedendo loro di dividersi.

SCOPO: Questo studio clinico sta studiando la migliore dose di sirolimus e per vedere come funziona prima dell'intervento chirurgico nel trattamento di pazienti con carcinoma prostatico localizzato avanzato.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

OBIETTIVI:

Primario

  • Determinare la dose farmacodinamicamente ottimale (POD) di sirolimus orale giornaliero continuo (rapamicina) in pazienti con carcinoma prostatico localizzato avanzato quando somministrato prima della prostatectomia radicale, come misurato dall'inibizione della chinasi tumorale S6 mediante immunoistochimica (IHC).
  • Determinare la percentuale di uomini con inibizione del bersaglio a valle nel tessuto tumorale della prostata al POD utilizzando biopsie tumorali accoppiate prima e dopo la somministrazione di rapamicina.
  • Correlare l'efficacia farmacodinamica del tumore (PD) con un marker surrogato dell'efficacia del PD tumorale, l'inibizione dell'attività della chinasi S6 delle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC).

Secondario

  • Caratterizzare la farmacocinetica del siero e del tessuto prostatico della rapamicina orale giornaliera a 2 livelli di dose.
  • Determinare la relazione dell'inibizione del target PD dell'attività della chinasi S6 con l'attività di Akt pretrattamento e la perdita di PTEN da parte dell'IHC nel cancro alla prostata.
  • Descrivere la relazione tra l'inibizione del PD con l'inibitore mTOR rapamicina e la biopsia prostatica pretrattamento somma di Gleason, indice di proliferazione Ki-67, attività Akt, p27 IHC e PTEN.
  • Correlare l'efficacia del PD misurata dall'inibizione dell'attività della chinasi S6 a valle con marcatori di aumento dell'apoptosi (caspasi 3 attivata) e riduzione dei marcatori di proliferazione (cambiamento nel Ki-67) nei campioni di tumore alla prostata.
  • Quantificare e caratterizzare la tossicità della rapamicina giornaliera continua a 2 livelli di dose in uomini generalmente sani con cancro alla prostata prima dell'intervento chirurgico.
  • Valutare l'attività della rapamicina nel cancro alla prostata misurata nella risposta all'antigene prostatico specifico prima dell'intervento chirurgico.

SCHEMA: Questo è uno studio multicentrico con aumento della dose.

I pazienti ricevono sirolimus orale (rapamicina) una volta al giorno nei giorni 1-14 in assenza di tossicità inaccettabile.

Coorti di 12-21 pazienti ricevono dosi crescenti di rapamicina fino a quando non viene determinata la dose farmacodinamicamente ottimale.

I pazienti vengono sottoposti a prostatectomia radicale il giorno 15.

I pazienti vengono sottoposti periodicamente a prelievo di sangue e biopsie tumorali durante lo studio per studi farmacologici e biomarcatori correlati.

Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti a 30 e 90 giorni.

ACCUMULO PREVISTO: per questo studio verranno maturati un totale di 42 pazienti.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

32

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Stati Uniti, 21231
        • Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Stati Uniti, 48109-0942
        • University of Michigan Comprehensive Cancer Center
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Stati Uniti, 27710
        • Duke Comprehensive Cancer Center

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 120 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Maschio

Descrizione

CARATTERISTICHE DELLA MALATTIA:

  • Adenocarcinoma istologicamente determinato della prostata

    • Malattia allo stadio T1c-T3b
    • Nessuna evidenza di malattia che si sia diffusa oltre la prostata o le vescicole seminali
  • Nessun cancro alla prostata metastatico, incluse metastasi ossee, viscerali, cerebrali e linfonodali
  • Somma del punteggio di Gleason del tumore di 7-10 (4+3 e 3+4 consentiti) con tumore che coinvolge almeno 2 sezioni discrete di biopsia del nucleo
  • Programmato per sottoporsi a prostatectomia radicale

  • Nessun altro sottotipo di cancro alla prostata, incluso uno dei seguenti:

    • Sarcoma
    • Tumori neuroendocrini
    • Cancro a piccole cellule
    • Cancro duttale
    • Linfoma

CARATTERISTICHE DEL PAZIENTE:

  • Stato delle prestazioni ECOG 0-1
  • GB > 3.500/mm^3
  • Conta assoluta dei neutrofili > 1.500/mm^3
  • Conta piastrinica > 100.000/mm^3
  • Emoglobina > 9 g/dL
  • Creatinina < 2,0 mg/dL
  • Bilirubina < 2 mg/dL
  • ALT e AST < 2 volte il limite superiore della norma (ULN)
  • Fosfatasi alcalina < 2 volte ULN
  • Trigliceridi e colesterolo totale < 2 volte ULN
  • Nessuna storia di allergia al sirolimus (rapamicina) o ai suoi derivati

  • Nessuna condizione medica incontrollata che possa aumentare il rischio o limitare la conformità ai requisiti dello studio, inclusi i seguenti:

    • Immunodeficienza
    • Malattia gastrointestinale che limiterebbe la capacità di deglutire, assumere farmaci per via orale o assorbirli
  • Nessuna infezione attiva
  • Nessun altro tumore maligno concomitante

TERAPIA CONCORRENTE PRECEDENTE:

  • Vedere Caratteristiche della malattia
  • Nessuna precedente chemioterapia, terapia biologica, radioterapia o immunoterapia per il cancro alla prostata
  • Nessun trattamento cronico concomitante con immunosoppressori o farmaci che interferiscono con il metabolismo del sirolimus (rapamicina)

  • Nessun farmaco o agente concomitante che possa interferire con il metabolismo o l'escrezione della rapamicina o dei suoi derivati, incluso uno dei seguenti:

    • Fenitoina
    • Carbamazepina
    • Ciclosporina
    • Claritromicina
    • Clotrimazolo
    • Eritromicina
    • Amiodarone
    • Inibitori della proteasi usati per trattare l'infezione da HIV
    • Cisapride
    • Succo di pompelmo
    • Diltiazem
    • Tacrolimo
    • Hypericum perforatum (S. erba di San Giovanni)
    • Barbiturici
    • Rifampicina
    • Fenobarbitale
    • Rifabutina
    • Efavirenz
    • Nevirapina

  • Almeno 7 giorni da precedenti medicinali e farmaci a base di erbe, incluso uno dei seguenti:

    • Hydrastis canadensis (sigillo d'oro)
    • Uncaria tomentosa (artiglio di gatto)
    • Radici di Echinacea angustifolia
    • Finzione di Trifolium (ciliegio selvatico)
    • Camomilla
    • Glycyrrhiza glabra (liquirizia)
    • Dillapiol
    • Naringenina
    • Norfloxacina
    • Atorvastatina
    • Pravastatina
    • Cimetidina
    • Fluconazolo

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Non randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione sequenziale
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Comparatore attivo: Gruppo di controllo

Uomini di età >18 anni con stadi clinici di cancro alla prostata da T1c a T3, nessuna metastasi, somma di Gleason di 7-10, nuclei diagnostici multipli positivi, performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-1, candidati a prostatectomia radicale.

Non ricevere alcun intervento nei giorni 1-14. Intervento eseguito il giorno 15.
Procedura: Prostatectomia radicale
Prostatectomia radicale eseguita il giorno 15
Sperimentale: Rapamicina a basso dosaggio (3 mg)

Uomini di età >18 anni con stadi clinici di cancro alla prostata da T1c a T3, nessuna metastasi, somma di Gleason di 7-10, nuclei diagnostici multipli positivi, performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-1, candidati a prostatectomia radicale.

Deve avere un'adeguata funzionalità epatica, renale e del midollo osseo, nessuna allergia alle rapamicine, evitare farmaci che interferiscono con il metabolismo della rapamicina, nessuna infezione attiva, nessuna precedente terapia per il cancro alla prostata.

Riceverà rapamicina 3 mg (Wyeth Pharmaceuticals, compresse da 1 mg) per via orale (PO) una volta al giorno nei giorni 1-14 con l'ultima dose somministrata la mattina prima dell'intervento (giorno 15).
Procedura: Prostatectomia radicale
Prostatectomia radicale eseguita il giorno 15
Droga: Rapamicina 3 mg
Rapamicina 3 mg (Wyeth Pharmaceuticals, compresse da 1 mg) PO una volta al giorno nei giorni 1-14 con l'ultima dose somministrata la mattina prima dell'intervento (giorno 15).
Altri nomi:
  • sirolmus
Sperimentale: Rapamicina ad alto dosaggio (6 mg)

Uomini di età >18 anni con stadi clinici di cancro alla prostata da T1c a T3, nessuna metastasi, somma di Gleason di 7-10, nuclei diagnostici multipli positivi, performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-1, candidati a prostatectomia radicale.

Deve avere un'adeguata funzionalità epatica, renale e del midollo osseo, nessuna allergia alle rapamicine, evitare farmaci che interferiscono con il metabolismo della rapamicina, nessuna infezione attiva, nessuna precedente terapia per il cancro alla prostata.

Riceverà rapamicina 6 mg (Wyeth Pharmaceuticals, compresse da 2 mg) per via orale (PO) una volta al giorno nei giorni 1-14 con l'ultima dose somministrata la mattina prima dell'intervento (giorno 15).
Procedura: Prostatectomia radicale
Prostatectomia radicale eseguita il giorno 15
Droga: Rapamicina 6 mg
Rapamicina 6 mg (Wyeth Pharmaceuticals, compresse da 2 mg) PO una volta al giorno nei giorni 1-14 con l'ultima dose somministrata la mattina prima dell'intervento (giorno 15).
Altri nomi:
  • sirolmus

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Dose farmacodinamicamente ottimale (POD) di rapamicina determinata dal numero di partecipanti con inibizione della chinasi S6 tumorale maggiore o uguale al 60% mediante immunoistochimica (IHC).
Lasso di tempo: Giorno 15 post-intervento
Giorno 15 post-intervento
Inibizione mediana della chinasi S6 nel tessuto tumorale della prostata al POD
Lasso di tempo: Modifica dal basale a 15 giorni dopo l'intervento
Modifica dal basale a 15 giorni dopo l'intervento
Risposta farmacodinamica valutata dal punteggio H mediano dell'attività S6 post-trattamento
Lasso di tempo: Modifica dal basale a 15 giorni dopo l'intervento
La risposta farmacodinamica è stata considerata come una diminuzione ≥60% del punteggio H per la fosforilazione S6 nel tessuto tumorale della prostatectomia radicale rispetto al tessuto tumorale della biopsia pretrattamento (basale). Il punteggio H è una misura semiquantitativa della percentuale di cellule con punteggio positivo (0-100) moltiplicata per l'intensità della colorazione (0-3).
Modifica dal basale a 15 giorni dopo l'intervento

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Risposta farmacocinetica della rapamicina 3 mg valutata mediante analisi del sangue intero
Lasso di tempo: Modifica dal basale a 15 giorni dopo l'intervento
Il tessuto prostatico congelato a scatto è stato valutato per i livelli di rapamicina tissutale.
Modifica dal basale a 15 giorni dopo l'intervento
Risposta farmacocinetica della rapamicina 6 mg valutata mediante analisi del sangue intero
Lasso di tempo: Modifica dal basale a 15 giorni dopo l'intervento
Il tessuto prostatico congelato a scatto è stato valutato per i livelli di rapamicina tissutale.
Modifica dal basale a 15 giorni dopo l'intervento
Numero di partecipanti con variazione della fosforilazione di Akt misurata mediante immunoistochimica (IHC)
Lasso di tempo: Modifica dal basale a 15 giorni dopo l'intervento
Numero di partecipanti con cambiamento (aumento, diminuzione o nessun cambiamento) nella fosforilazione di Akt misurata mediante immunoistochimica (IHC)
Modifica dal basale a 15 giorni dopo l'intervento
Perdita di PTEN misurata mediante immunoistochimica (IHC)
Lasso di tempo: Modifica dal basale a 15 giorni dopo l'intervento
Determinare la relazione dell'inibizione del target PD dell'attività della chinasi S6 con la perdita di PTEN pretrattamento da parte di IHC nel cancro alla prostata.
Modifica dal basale a 15 giorni dopo l'intervento
p27 come misurato dall'immunoistochimica (IHC)
Lasso di tempo: Modifica dal basale a 15 giorni dopo l'intervento
p27 da IHC nel cancro alla prostata.
Modifica dal basale a 15 giorni dopo l'intervento
Variazione della somma di Gleason
Lasso di tempo: Modifica dal basale a 15 giorni dopo l'intervento
biopsia prima del trattamento rispetto al campione di prostatectomia radicale post-trattamento
Modifica dal basale a 15 giorni dopo l'intervento
Apoptosi aumentata misurata dalla caspasi attivata 3
Lasso di tempo: Basale, 14 giorni dopo l'intervento, 90 giorni dopo l'intervento
Correlare l'efficacia del PD misurata dall'inibizione dell'attività della chinasi S6 a valle con marcatori di aumento dell'apoptosi (caspasi 3 attivata) nei campioni di tumore alla prostata.
Basale, 14 giorni dopo l'intervento, 90 giorni dopo l'intervento
Riduzione della proliferazione misurata dalla diminuzione del Ki-67
Lasso di tempo: Basale, 14 giorni dopo l'intervento, 90 giorni dopo l'intervento
Correlare l'efficacia del PD misurata dall'inibizione dell'attività della chinasi S6 a valle con i marcatori di riduzione dei marcatori di proliferazione (variazione del Ki-67) nei campioni di tumore alla prostata.
Basale, 14 giorni dopo l'intervento, 90 giorni dopo l'intervento
Tossicità secondo i criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute v3.0
Lasso di tempo: Basale, 14 giorni dopo l'intervento, 90 giorni dopo l'intervento
La tossicità dose-limitante è stata definita come neutropenia di grado 3/4 con febbre di durata >7 giorni, piastrine <100.000/mm3 o associate a sanguinamento, tossicità non ematologica di grado ≥3 o tossicità irreversibile di grado 2 correlata alla rapamicina.
Basale, 14 giorni dopo l'intervento, 90 giorni dopo l'intervento
Attività della rapamicina misurata dalla risposta dell'antigene prostatico specifico (PSA) prima dell'intervento chirurgico
Lasso di tempo: Modifica dal basale al giorno 14
Risposta del PSA alla rapamicina giornaliera
Modifica dal basale al giorno 14

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins

Collaboratori

National Cancer Institute (NCI)

Investigatori

  • Investigatore principale: Michael A. Carducci, MD, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

1 agosto 2006

Completamento primario (Effettivo)

1 gennaio 2008

Completamento dello studio (Effettivo)

1 giugno 2010

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

5 aprile 2006

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

5 aprile 2006

Primo Inserito (Stima)

6 aprile 2006

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

22 febbraio 2019

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

19 febbraio 2019

Ultimo verificato

1 febbraio 2019

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • J0576
  • P30CA006973 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
  • CDR0000468942 (Altro identificatore: other)
  • NA_00001011 (Altro identificatore: JHM IRB)

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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