Sirolimuusi ennen leikkausta potilaiden hoidossa, joilla on edennyt paikallinen eturauhassyöpä
Farmakodynaaminen tutkimus Rapamysiinistä ennen eturauhasen poistoa miehillä, joilla on pitkälle edennyt paikallinen eturauhassyöpä
PERUSTELUT: Kemoterapiassa käytettävät lääkkeet, kuten sirolimuusi, toimivat eri tavoin estämään kasvainsolujen kasvua joko tappamalla soluja tai estämällä niitä jakautumasta.
TARKOITUS: Tässä kliinisessä tutkimuksessa tutkitaan parasta sirolimuusiannosta ja nähdään, kuinka hyvin se toimii ennen leikkausta hoidettaessa potilaita, joilla on pitkälle edennyt paikallinen eturauhassyöpä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
TAVOITTEET:
Ensisijainen
- Määritä jatkuvan päivittäisen suun kautta otettavan sirolimuusin (rapamysiinin) farmakodynaamisesti optimaalinen annos (POD) potilaille, joilla on pitkälle edennyt paikallinen eturauhassyöpä ennen radikaalia eturauhasen poistoa, mitattuna tuumorin S6-kinaasin estolla immunohistokemialla (IHC).
- Määritä niiden miesten osuus, joilla on alavirran kohteen esto eturauhasen kasvainkudoksessa POD:ssa käyttämällä parillisia kasvainbiopsioita ennen rapamysiinin antamista ja sen jälkeen.
- Korreloi kasvaimen farmakodynaamisen (PD) tehokkuutta kasvaimen PD:n tehokkuuden sijaismarkkeriin, perifeerisen veren mononukleaarisolun (PBMC) S6-kinaasiaktiivisuuden estoon.
Toissijainen
- Kuvaile päivittäisen oraalisen rapamysiinin seerumin ja eturauhaskudoksen farmakokinetiikkaa kahdella annostasolla.
- Määritä S6-kinaasiaktiivisuuden PD-kohteen eston suhde ennen hoitoa suoritettuun Akt-aktiivisuuteen ja IHC:n aiheuttamaan PTEN-häviöön eturauhassyövässä.
- Kuvaile mTOR-estäjän rapamysiinin ja hoitoa edeltävän eturauhasen biopsian Gleason-summan, Ki-67-proliferaatioindeksin, Akt-aktiivisuuden, p27 IHC:n ja PTEN:n välistä suhdetta.
- Korreloi PD-tehokkuus mitattuna alavirran S6-kinaasiaktiivisuuden estämisellä lisääntyneen apoptoosin (aktivoitunut kaspaasi 3) ja proliferaatiomarkkerien vähenemisen (muutos Ki-67:ssä) markkereihin eturauhaskasvainnäytteissä.
- Määritä ja karakterisoi päivittäisen jatkuvan rapamysiinin toksisuus kahdella annostasolla yleensä terveillä miehillä, joilla on eturauhassyöpä ennen leikkausta.
- Arvioi rapamysiinin aktiivisuus eturauhassyövässä mitattuna eturauhasspesifisen antigeenivasteena ennen leikkausta.
YHTEENVETO: Tämä on monikeskustutkimus, jossa annosta korotetaan.
Potilaat saavat oraalista sirolimuusia (rapamysiiniä) kerran päivässä päivinä 1-14, jos ei ole hyväksyttävää toksisuutta.
12-21 potilaan kohortit saavat kasvavia rapamysiiniannoksia, kunnes farmakodynaamisesti optimaalinen annos on määritetty.
Potilaille tehdään radikaali prostatektomia päivänä 15.
Potilaille tehdään verenotto ja kasvainbiopsiat ajoittain tutkimuksen aikana farmakologisia ja korrelatiivisia biomarkkeritutkimuksia varten.
Tutkimushoidon päätyttyä potilaita seurataan 30 ja 90 päivän kuluttua.
ARVIOTETTU KERTYMINEN: Tähän tutkimukseen kertyy yhteensä 42 potilasta.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Yhdysvallat, 21231
- Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Yhdysvallat, 48109-0942
- University Of Michigan Comprehensive Cancer Center
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Yhdysvallat, 27710
- Duke Comprehensive Cancer Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
TAUDEN OMINAISUUDET:
Histologisesti määritetty eturauhasen adenokarsinooma
- Taudin vaihe T1c-T3b
- Ei näyttöä sairaudesta, joka on levinnyt eturauhasen tai siemenrakkuloiden ulkopuolelle
- Ei metastaattista eturauhassyöpää, mukaan lukien luu-, sisäelinten, aivo- ja imusolmukkeiden etäpesäkkeet
- Kasvain Gleasonin pistemäärän summa 7-10 (4+3 ja 3+4 sallittu) kasvaimella, joka sisältää vähintään 2 erillistä ydinbiopsiaosaa
- Suunniteltu radikaalille prostatektomialle
Ei muita eturauhassyövän alatyyppejä, mukaan lukien jokin seuraavista:
- Sarkooma
- Neuroendokriiniset kasvaimet
- Pienisolusyöpä
- Kanansyöpä
- Lymfooma
POTILAS OMINAISUUDET:
- ECOG-suorituskykytila 0-1
- WBC > 3500/mm^3
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä > 1500/mm^3
- Verihiutaleiden määrä > 100 000/mm^3
- Hemoglobiini > 9 g/dl
- Kreatiniini < 2,0 mg/dl
- Bilirubiini < 2 mg/dl
- ALT ja AST < 2 kertaa normaalin yläraja (ULN)
- Alkalinen fosfataasi < 2 kertaa ULN
- Triglyseridit ja kokonaiskolesteroli < 2 kertaa ULN
- Ei aiemmin ollut allergiaa sirolimuusille (rapamysiinille) tai sen johdannaisille
Ei hallitsematonta sairautta, joka lisäisi riskiä tai rajoittaisi tutkimusvaatimusten noudattamista, mukaan lukien seuraavat:
- Immuunipuutos
- Ruoansulatuskanavan sairaus, joka rajoittaa kykyä niellä, ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä tai imeä niitä
- Ei aktiivisia infektioita
- Ei muita samanaikaisia pahanlaatuisia kasvaimia
EDELLINEN SAMANAIKAINEN HOITO:
- Katso Taudin ominaisuudet
- Ei aikaisempaa kemoterapiaa, biologista hoitoa, sädehoitoa tai immunoterapiaa eturauhassyövän hoitoon
- Ei samanaikaista kroonista hoitoa immunosuppressantteilla tai lääkkeillä, jotka häiritsevät sirolimuusin metaboliaa (rapamysiini)
Ei samanaikaisia lääkkeitä tai aineita, jotka häiritsevät rapamysiinin tai sen johdannaisten metaboliaa tai erittymistä, mukaan lukien jokin seuraavista:
- Fenytoiini
- Karbamatsepiini
- Syklosporiini
- Klaritromysiini
- Klotrimatsoli
- Erytromysiini
- Amiodaroni
- Proteaasi-inhibiittorit, joita käytetään HIV-infektion hoitoon
- Sisapridi
- Greippimehu
- Diltiazem
- Takrolimuusi
- Hypericum perforatum (St. mäkikuisma)
- Barbituraatit
- Rifampiini
- Fenobarbitaali
- Rifabutiini
- Efavirents
- Nevirapiini
Vähintään 7 päivää aiemmista kasviperäisistä lääkkeistä ja lääkkeistä, mukaan lukien jokin seuraavista:
- Hydrastis canadensis (kultatiiviste)
- Uncaria tomentosa (kissan kynsi)
- Echinacea angustifolia juuret
- Trifolium pretense (villikirsikka)
- Kamomilla
- Glycyrrhiza glabra (lakritsi)
- Dillapiol
- Naringenin
- Norfloksasiini
- Atorvastatiini
- Pravastatiini
- Simetidiini
- Flukonatsoli
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Peräkkäinen tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Active Comparator: Kontrolliryhmä
Yli 18-vuotiaat miehet, joilla on eturauhassyövän kliiniset vaiheet T1c–T3, ei etäpesäkkeitä, Gleasonin summa 7-10, useita positiivisia diagnostisia ytimiä, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila 0-1, ehdokkaita radikaaliin eturauhasen poistoon. Ei väliintuloa päivinä 1-14. Leikkaus tehtiin päivänä 15. |
Radikaali prostatektomia suoritettiin päivänä 15
|
|
Kokeellinen: Pieniannoksinen rapamysiini (3 mg)
Yli 18-vuotiaat miehet, joilla on eturauhassyövän kliiniset vaiheet T1c–T3, ei etäpesäkkeitä, Gleasonin summa 7-10, useita positiivisia diagnostisia ytimiä, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila 0-1, ehdokkaita radikaaliin eturauhasen poistoon. Täytyy olla riittävä maksan, munuaisten ja luuytimen toiminta, ei allergiaa rapamysiinille, vältettävä rapamysiinin aineenvaihduntaa häiritseviä lääkkeitä, ei aktiivista infektiota, ei aikaisempaa eturauhassyövän hoitoa. Hän saa rapamysiiniä 3 mg (Wyeth Pharmaceuticals, 1 mg tabletit) suun kautta (PO) kerran päivässä päivinä 1-14, ja viimeinen annos annetaan leikkausta edeltävänä aamuna (päivä 15). |
Radikaali prostatektomia suoritettiin päivänä 15
Rapamysiini 3 mg (Wyeth Pharmaceuticals, 1 mg tabletit) PO kerran vuorokaudessa päivinä 1-14, viimeinen annos leikkausta edeltävänä aamuna (päivä 15).
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Suuri annos rapamysiiniä (6 mg)
Yli 18-vuotiaat miehet, joilla on eturauhassyövän kliiniset vaiheet T1c–T3, ei etäpesäkkeitä, Gleasonin summa 7-10, useita positiivisia diagnostisia ytimiä, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila 0-1, ehdokkaita radikaaliin eturauhasen poistoon. Täytyy olla riittävä maksan, munuaisten ja luuytimen toiminta, ei allergiaa rapamysiinille, vältettävä rapamysiinin aineenvaihduntaa häiritseviä lääkkeitä, ei aktiivista infektiota, ei aikaisempaa eturauhassyövän hoitoa. Hän saa rapamysiiniä 6 mg (Wyeth Pharmaceuticals, 2 mg tabletit) suun kautta (PO) kerran päivässä päivinä 1-14, ja viimeinen annos annetaan leikkausta edeltävänä aamuna (päivä 15). |
Radikaali prostatektomia suoritettiin päivänä 15
Rapamysiini 6 mg (Wyeth Pharmaceuticals, 2 mg tabletit) PO kerran päivässä päivinä 1–14, viimeinen annos leikkausta edeltävänä aamuna (päivä 15).
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Rapamysiinin farmakodynaamisesti optimaalinen annos (POD) määritettynä osallistujien lukumäärällä, joilla on suurempi tai yhtä suuri kuin 60 % tuumori S6-kinaasin esto immunohistokemialla (IHC).
Aikaikkuna: Päivä 15 intervention jälkeen
|
Päivä 15 intervention jälkeen
|
|
|
Mediaani S6-kinaasin esto eturauhaskasvainkudoksessa POD:ssa
Aikaikkuna: Muutos lähtötilanteesta 15 päivään toimenpiteen jälkeen
|
Muutos lähtötilanteesta 15 päivään toimenpiteen jälkeen
|
|
|
Farmakodynaaminen vaste hoidon jälkeisen S6-aktiivisuuden mediaanin H-pisteen perusteella arvioituna
Aikaikkuna: Muutos lähtötilanteesta 15 päivään toimenpiteen jälkeen
|
Farmakodynaaminen vaste pidettiin ≥ 60 %:n laskuna S6-fosforylaation H-pisteessä radikaalissa eturauhasleikkauskasvainkudoksessa verrattuna hoitoa edeltävään (perustaso) biopsiakasvainkudokseen.
H-pistemäärä on puolikvantitatiivinen mitta positiivisten (0-100) solujen prosenttiosuudesta kerrottuna värjäytymisen intensiteetillä (0-3).
|
Muutos lähtötilanteesta 15 päivään toimenpiteen jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Rapamysiinin 3 mg:n farmakokineettinen vaste kokoverianalyysillä arvioituna
Aikaikkuna: Muutos lähtötilanteesta 15 päivään toimenpiteen jälkeen
|
Snap-jäädytetty eturauhaskudos arvioitiin kudoksen rapamysiinitasojen suhteen.
|
Muutos lähtötilanteesta 15 päivään toimenpiteen jälkeen
|
|
Rapamysiinin 6 mg:n farmakokineettinen vaste kokoverianalyysillä arvioituna
Aikaikkuna: Muutos lähtötilanteesta 15 päivään toimenpiteen jälkeen
|
Snap-jäädytetty eturauhaskudos arvioitiin kudoksen rapamysiinitasojen suhteen.
|
Muutos lähtötilanteesta 15 päivään toimenpiteen jälkeen
|
|
Osallistujien määrä, joilla on muutos Akt-fosforylaatiossa immunohistokemialla (IHC) mitattuna
Aikaikkuna: Muutos lähtötilanteesta 15 päivään toimenpiteen jälkeen
|
Niiden osallistujien määrä, joiden Akt-fosforylaatio muuttui (lisääntynyt, vähentynyt tai ei muutosta) immunohistokemialla (IHC) mitattuna
|
Muutos lähtötilanteesta 15 päivään toimenpiteen jälkeen
|
|
PTEN-häviö immunohistokemialla (IHC) mitattuna
Aikaikkuna: Muutos lähtötilanteesta 15 päivään toimenpiteen jälkeen
|
Määritä S6-kinaasiaktiivisuuden PD-kohteen eston suhde eturauhassyövän IHC:n aiheuttamaan PTEN-häviöön ennen hoitoa.
|
Muutos lähtötilanteesta 15 päivään toimenpiteen jälkeen
|
|
p27 immunohistokemialla (IHC) mitattuna
Aikaikkuna: Muutos lähtötilanteesta 15 päivään toimenpiteen jälkeen
|
p27 IHC:llä eturauhassyövässä.
|
Muutos lähtötilanteesta 15 päivään toimenpiteen jälkeen
|
|
Muutos Gleasonin summassa
Aikaikkuna: Muutos lähtötilanteesta 15 päivään toimenpiteen jälkeen
|
hoitoa edeltävä biopsia verrattuna hoidon jälkeiseen radikaaliin prostatektomianäytteeseen
|
Muutos lähtötilanteesta 15 päivään toimenpiteen jälkeen
|
|
Lisääntynyt apoptoosi aktivoidulla kaspaasilla 3 mitattuna
Aikaikkuna: Lähtötilanne, 14 päivää intervention jälkeen, 90 päivää leikkauksen jälkeen
|
Korreloi PD-tehokkuus mitattuna alavirran S6-kinaasiaktiivisuuden estolla lisääntyneen apoptoosin markkereihin (aktivoitu kaspaasi 3) eturauhaskasvainnäytteissä.
|
Lähtötilanne, 14 päivää intervention jälkeen, 90 päivää leikkauksen jälkeen
|
|
Leviämisen väheneminen Ki-67:n vähenemisellä mitattuna
Aikaikkuna: Lähtötilanne, 14 päivää intervention jälkeen, 90 päivää leikkauksen jälkeen
|
Korreloi PD-tehokkuus mitattuna alavirran S6-kinaasiaktiivisuuden estolla eturauhaskasvainnäytteissä olevien proliferaatiomarkkerien vähenemisen markkereihin (muutos Ki-67:ssä).
|
Lähtötilanne, 14 päivää intervention jälkeen, 90 päivää leikkauksen jälkeen
|
|
Toksisuus kansallisen syöpäinstituutin yleisten toksisuuskriteerien mukaan v3.0
Aikaikkuna: Lähtötilanne, 14 päivää intervention jälkeen, 90 päivää leikkauksen jälkeen
|
Annosta rajoittava toksisuus määriteltiin asteen 3/4 neutropeniaksi, johon liittyy yli 7 päivää kestävä kuume, verihiutaleiden määrä <100 000/mm3 tai johon liittyy verenvuotoa, asteen ≥3 ei-hematologinen toksisuus tai rapamysiiniin liittyvä irreversiibeli asteen 2 toksisuus.
|
Lähtötilanne, 14 päivää intervention jälkeen, 90 päivää leikkauksen jälkeen
|
|
Rapamysiinin aktiivisuus mitattuna eturauhasspesifisen antigeenin (PSA) vasteella ennen leikkausta
Aikaikkuna: Muutos lähtötilanteesta päivään 14
|
PSA-vaste päivittäiselle rapamysiinille
|
Muutos lähtötilanteesta päivään 14
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Michael A. Carducci, MD, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neoplasmat
- Urogenitaaliset kasvaimet
- Neoplasmat sivustoittain
- Sukuelinten kasvaimet, mies
- Eturauhasen sairaudet
- Eturauhasen kasvaimet
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Infektiota estävät aineet
- Antineoplastiset aineet
- Immunosuppressiiviset aineet
- Immunologiset tekijät
- Bakteerien vastaiset aineet
- Antibiootit, antineoplastiset
- Antifungaaliset aineet
- Sirolimus
Muut tutkimustunnusnumerot
- J0576
- P30CA006973 (Yhdysvaltain NIH-apuraha/sopimus)
- CDR0000468942 (Muu tunniste: other)
- NA_00001011 (Muu tunniste: JHM IRB)
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .