Sirolimus vóór een operatie bij de behandeling van patiënten met gevorderde gelokaliseerde prostaatkanker
Een farmacodynamische studie van pre-prostatectomie Rapamycine bij mannen met geavanceerde gelokaliseerde prostaatkanker
RATIONALE: Geneesmiddelen die bij chemotherapie worden gebruikt, zoals sirolimus, werken op verschillende manieren om de groei van tumorcellen te stoppen, hetzij door de cellen te doden, hetzij door te voorkomen dat ze zich delen.
DOEL: Deze klinische proef bestudeert de beste dosis sirolimus en om te zien hoe goed het werkt vóór de operatie bij de behandeling van patiënten met gevorderde gelokaliseerde prostaatkanker.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
DOELSTELLINGEN:
Primair
- Bepaal de farmacodynamisch optimale dosis (POD) van continue dagelijkse orale sirolimus (rapamycine) bij patiënten met gevorderde gelokaliseerde prostaatkanker indien gegeven voorafgaand aan radicale prostatectomie, zoals gemeten door remming van tumor-S6-kinase door immunohistochemie (IHC).
- Bepaal het aandeel mannen met stroomafwaartse doelremming in prostaattumorweefsel bij de POD met behulp van gepaarde tumorbiopten van voor en na toediening van rapamycine.
- Correleer de farmacodynamische (PD) werkzaamheid van de tumor met een surrogaatmarker van tumor-PD-werkzaamheid, remming van de activiteit van perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC) S6-kinase-activiteit.
Ondergeschikt
- Karakteriseer de farmacokinetiek van serum en prostaatweefsel van dagelijkse orale rapamycine bij 2 dosisniveaus.
- Bepaal de relatie tussen PD-doelremming van S6-kinase-activiteit met voorbehandeling Akt-activiteit en PTEN-verlies door IHC bij prostaatkanker.
- Beschrijf de relatie tussen PD-remming met de mTOR-remmer rapamycine en prostaatbiopsie Gleason sum, Ki-67-index van proliferatie, Akt-activiteit, p27 IHC en PTEN.
- Correleer PD-werkzaamheid zoals gemeten door remming van stroomafwaartse S6-kinaseactiviteit met markers van verhoogde apoptose (geactiveerde caspase 3) en vermindering van markers van proliferatie (verandering in Ki-67) in prostaattumorspecimens.
- Kwantificeer en karakteriseer de toxiciteit van dagelijkse continue rapamycine op 2 dosisniveaus bij over het algemeen gezonde mannen met prostaatkanker voorafgaand aan de operatie.
- Evalueer de activiteit van rapamycine bij prostaatkanker zoals gemeten in prostaatspecifieke antigeenrespons voorafgaand aan de operatie.
OVERZICHT: Dit is een multicenter, dosisescalatieonderzoek.
Patiënten krijgen oraal sirolimus (rapamycine) eenmaal daags op dag 1-14 bij afwezigheid van onaanvaardbare toxiciteit.
Cohorten van 12-21 patiënten krijgen oplopende doses rapamycine totdat de farmacodynamisch optimale dosis is bepaald.
Patiënten ondergaan radicale prostatectomie op dag 15.
Patiënten ondergaan periodiek bloedafname en tumorbiopten tijdens de studie voor farmacologische en correlatieve biomarkerstudies.
Na voltooiing van de studiebehandeling worden patiënten na 30 en 90 dagen gevolgd.
VERWACHTE ACCRUAL: Er zullen in totaal 42 patiënten worden opgebouwd voor deze studie.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Verenigde Staten, 21231
- Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Verenigde Staten, 48109-0942
- University Of Michigan Comprehensive Cancer Center
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Verenigde Staten, 27710
- Duke Comprehensive Cancer Center
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
ZIEKTE KENMERKEN:
Histologisch bepaald adenocarcinoom van de prostaat
- Stadium T1c-T3b-ziekte
- Geen bewijs van ziekte die zich buiten de prostaat of zaadblaasjes heeft verspreid
- Geen uitgezaaide prostaatkanker, inclusief bot-, viscerale, hersen- en lymfekliermetastasen
- Tumor Gleason-score som van 7-10 (4+3 en 3+4 toegestaan) met tumor waarbij ten minste 2 discrete kernbiopsiesecties betrokken zijn
- Gepland om radicale prostatectomie te ondergaan
Geen andere subtypes van prostaatkanker, waaronder een van de volgende:
- Sarcoom
- Neuro-endocriene tumoren
- Kleincellige kanker
- Ductale kanker
- lymfoom
PATIËNTKENMERKEN:
- ECOG-prestatiestatus 0-1
- WBC > 3.500/mm^3
- Absoluut aantal neutrofielen > 1.500/mm^3
- Aantal bloedplaatjes > 100.000/mm^3
- Hemoglobine > 9 g/dL
- Creatinine < 2,0 mg/dL
- Bilirubine < 2 mg/dL
- ALAT en ASAT < 2 keer bovengrens van normaal (ULN)
- Alkalische fosfatase < 2 keer ULN
- Triglyceriden en totaal cholesterol < 2 keer ULN
- Geen voorgeschiedenis van allergie voor sirolimus (rapamycine) of zijn derivaten
Geen ongecontroleerde medische aandoening die het risico zou verhogen of de naleving van de studievereisten zou beperken, waaronder de volgende:
- Immunodeficiëntie
- Gastro-intestinale ziekte die het vermogen om te slikken, orale medicatie in te nemen of te absorberen zou beperken
- Geen actieve infecties
- Geen andere gelijktijdige maligniteit
VOORAFGAANDE GELIJKTIJDIGE THERAPIE:
- Zie Ziektekenmerken
- Geen eerdere chemotherapie, biologische therapie, radiotherapie of immunotherapie voor prostaatkanker
- Geen gelijktijdige chronische behandeling met immunosuppressiva of medicijnen die interfereren met het metabolisme van sirolimus (rapamycine)
Geen gelijktijdige medicatie of middelen die het metabolisme of de uitscheiding van rapamycine of zijn derivaten zouden kunnen verstoren, waaronder een van de volgende:
- Fenytoïne
- Carbamazepine
- Cyclosporine
- Claritromycine
- Clotrimazol
- Erythromycine
- Amiodaron
- Proteaseremmers gebruikt om hiv-infectie te behandelen
- cisapride
- Grapefruit SAP
- diltiazem
- Tacrolimus
- Hypericum perforatum (St. Janskruid)
- Barbituraten
- Rifampicine
- Fenobarbital
- Rifabutine
- Efavirenz
- nevirapine
Ten minste 7 dagen sinds eerdere kruidengeneesmiddelen en medicijnen, waaronder een van de volgende:
- Hydrastis canadensis (goudzegel)
- Uncaria tomentosa (kattenklauw)
- Echinacea angustifolia-wortels
- Trifolium pretentie (wilde kers)
- Kamille
- Glycyrrhiza glabra (zoethout)
- Dillapiol
- Naringenin
- Norfloxacine
- Atorvastatine
- Pravastatine
- Cimetidine
- Fluconazol
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Sequentiële toewijzing
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Actieve vergelijker: Controlegroep
Mannen> 18 jaar oud met klinische stadia T1c tot T3 van prostaatkanker, geen metastasen, Gleason-som van 7-10, meerdere positieve diagnostische kernen, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1, kandidaten voor radicale prostatectomie. Ontvang geen interventie op dag 1-14. Operatie uitgevoerd op dag 15. |
Radicale prostatectomie uitgevoerd op dag 15
|
|
Experimenteel: Laag gedoseerde rapamycine (3 mg)
Mannen> 18 jaar oud met klinische stadia T1c tot T3 van prostaatkanker, geen metastasen, Gleason-som van 7-10, meerdere positieve diagnostische kernen, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1, kandidaten voor radicale prostatectomie. Moet een adequate lever-, nier- en beenmergfunctie hebben, geen allergie voor rapamycinen, medicijnen vermijden die het rapamycinemetabolisme verstoren, geen actieve infectie, geen eerdere therapieën voor prostaatkanker. Krijgt rapamycine 3 mg (Wyeth Pharmaceuticals, 1 mg tabletten) oraal (PO) eenmaal daags op dag 1-14 met de laatste dosis op de ochtend voor de operatie (dag 15). |
Radicale prostatectomie uitgevoerd op dag 15
Rapamycin 3 mg (Wyeth Pharmaceuticals, 1 mg tabletten) PO eenmaal daags op dag 1-14 met de laatste dosis op de ochtend voor de operatie (dag 15).
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Hooggedoseerde rapamycine (6 mg)
Mannen> 18 jaar oud met klinische stadia T1c tot T3 van prostaatkanker, geen metastasen, Gleason-som van 7-10, meerdere positieve diagnostische kernen, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1, kandidaten voor radicale prostatectomie. Moet een adequate lever-, nier- en beenmergfunctie hebben, geen allergie voor rapamycinen, medicijnen vermijden die het rapamycinemetabolisme verstoren, geen actieve infectie, geen eerdere therapieën voor prostaatkanker. Krijgt rapamycine 6 mg (Wyeth Pharmaceuticals, 2 mg tabletten) oraal (PO) eenmaal daags op dag 1-14 met de laatste dosis op de ochtend vóór de operatie (dag 15). |
Radicale prostatectomie uitgevoerd op dag 15
Rapamycin 6 mg (Wyeth Pharmaceuticals, 2 mg tabletten) PO eenmaal daags op dag 1-14 met de laatste dosis op de ochtend voor de operatie (dag 15).
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Farmacodynamisch optimale dosis (POD) van rapamycine zoals bepaald door het aantal deelnemers met meer dan of gelijk aan 60% remming van tumor S6-kinase door immunohistochemie (IHC).
Tijdsspanne: Dag 15 na de interventie
|
Dag 15 na de interventie
|
|
|
Mediane remming van S6-kinase in prostaattumorweefsel bij de POD
Tijdsspanne: Verandering van baseline tot 15 dagen na de interventie
|
Verandering van baseline tot 15 dagen na de interventie
|
|
|
Farmacodynamische respons zoals beoordeeld aan de hand van de mediane S6 Activity H-score na behandeling
Tijdsspanne: Verandering van baseline tot 15 dagen na de interventie
|
Farmacodynamische respons werd genomen als ≥60% afname van de H-score voor S6-fosforylering in het radicale prostatectomie-tumorweefsel in vergelijking met het voorbehandeling (basislijn) biopsie-tumorweefsel.
De H-score is een semi-kwantitatieve maatstaf van het percentage cellen dat positief scoort (0-100) vermenigvuldigd met de intensiteit van de kleuring (0-3).
|
Verandering van baseline tot 15 dagen na de interventie
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Farmacokinetische respons van Rapamycine 3 mg zoals beoordeeld door volbloedanalyse
Tijdsspanne: Verandering van baseline tot 15 dagen na de interventie
|
Snel ingevroren prostaatweefsel werd beoordeeld op rapamycinegehalten in het weefsel.
|
Verandering van baseline tot 15 dagen na de interventie
|
|
Farmacokinetische respons van Rapamycine 6 mg zoals beoordeeld door volbloedanalyse
Tijdsspanne: Verandering van baseline tot 15 dagen na de interventie
|
Snel ingevroren prostaatweefsel werd beoordeeld op rapamycinegehalten in het weefsel.
|
Verandering van baseline tot 15 dagen na de interventie
|
|
Aantal deelnemers met verandering in Akt-fosforylering zoals gemeten door immunohistochemie (IHC)
Tijdsspanne: Verandering van baseline tot 15 dagen na de interventie
|
Aantal deelnemers met verandering (toegenomen, afgenomen of geen verandering) in Akt-fosforylering zoals gemeten door immunohistochemie (IHC)
|
Verandering van baseline tot 15 dagen na de interventie
|
|
PTEN-verlies zoals gemeten door immunohistochemie (IHC)
Tijdsspanne: Verandering van baseline tot 15 dagen na de interventie
|
Bepaal de relatie tussen PD-doelremming van S6-kinase-activiteit met PTEN-verlies voor de behandeling door IHC bij prostaatkanker.
|
Verandering van baseline tot 15 dagen na de interventie
|
|
p27 zoals gemeten door immunohistochemie (IHC)
Tijdsspanne: Verandering van baseline tot 15 dagen na de interventie
|
p27 door IHC bij prostaatkanker.
|
Verandering van baseline tot 15 dagen na de interventie
|
|
Verandering in Gleason-som
Tijdsspanne: Verandering van baseline tot 15 dagen na de interventie
|
biopsie voor de behandeling in vergelijking met een radicale prostatectomiemonster na de behandeling
|
Verandering van baseline tot 15 dagen na de interventie
|
|
Verhoogde apoptose zoals gemeten door geactiveerde caspase 3
Tijdsspanne: Basislijn, 14 dagen na de interventie, 90 dagen na de operatie
|
Correleer PD-werkzaamheid zoals gemeten door remming van stroomafwaartse S6-kinase-activiteit met markers van verhoogde apoptose (geactiveerde caspase 3) in prostaattumorspecimens.
|
Basislijn, 14 dagen na de interventie, 90 dagen na de operatie
|
|
Vermindering van proliferatie zoals gemeten door afname van Ki-67
Tijdsspanne: Basislijn, 14 dagen na de interventie, 90 dagen na de operatie
|
Correleer PD-werkzaamheid zoals gemeten door remming van stroomafwaartse S6-kinaseactiviteit met markers van vermindering van markers van proliferatie (verandering in Ki-67) in prostaattumorspecimens.
|
Basislijn, 14 dagen na de interventie, 90 dagen na de operatie
|
|
Toxiciteit volgens Common Toxicity Criteria v3.0 van het National Cancer Institute
Tijdsspanne: Basislijn, 14 dagen na de interventie, 90 dagen na de operatie
|
Dosisbeperkende toxiciteit werd gedefinieerd als graad 3/4 neutropenie met koorts die >7 dagen aanhoudt, bloedplaatjes van <100.000/mm3 of geassocieerd met bloeding, graad ≥3 niet-hematologische toxiciteit, of onomkeerbare graad 2 toxiciteit gerelateerd aan rapamycine.
|
Basislijn, 14 dagen na de interventie, 90 dagen na de operatie
|
|
Activiteit van Rapamycine zoals gemeten door prostaatspecifiek antigeen (PSA) respons voorafgaand aan de operatie
Tijdsspanne: Verander van basislijn naar dag 14
|
PSA-respons op dagelijkse rapamycine
|
Verander van basislijn naar dag 14
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Michael A. Carducci, MD, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Neoplasmata
- Urogenitale neoplasmata
- Neoplasmata per site
- Genitale neoplasmata, mannelijk
- Prostaat Ziekten
- Prostaatneoplasmata
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Anti-infectieuze middelen
- Antineoplastische middelen
- Immunosuppressieve middelen
- Immunologische factoren
- Antibacteriële middelen
- Antibiotica, antineoplastiek
- Antischimmelmiddelen
- Sirolimus
Andere studie-ID-nummers
- J0576
- P30CA006973 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
- CDR0000468942 (Andere identificatie: other)
- NA_00001011 (Andere identificatie: JHM IRB)
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .