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Sirolimus avant la chirurgie dans le traitement des patients atteints d'un cancer de la prostate localisé avancé

19 février 2019 mis à jour par: Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins

Une étude pharmacodynamique de la rapamycine pré-prostatectomie chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate localisé avancé

JUSTIFICATION : Les médicaments utilisés en chimiothérapie, tels que le sirolimus, agissent de différentes manières pour arrêter la croissance des cellules tumorales, soit en tuant les cellules, soit en les empêchant de se diviser.

OBJECTIF : Cet essai clinique étudie la meilleure dose de sirolimus et évalue son efficacité avant la chirurgie dans le traitement des patients atteints d'un cancer de la prostate localisé avancé.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

OBJECTIFS:

Primaire

  • Déterminer la dose pharmacodynamiquement optimale (POD) de sirolimus oral quotidien continu (rapamycine) chez les patients atteints d'un cancer de la prostate localisé avancé lorsqu'il est administré avant une prostatectomie radicale, tel que mesuré par l'inhibition de la kinase S6 tumorale par immunohistochimie (IHC).
  • Déterminer la proportion d'hommes avec une inhibition cible en aval dans le tissu tumoral de la prostate au POD en utilisant des biopsies tumorales appariées avant et après l'administration de rapamycine.
  • Corréler l'efficacité pharmacodynamique (PD) de la tumeur avec un marqueur de substitution de l'efficacité de la PD tumorale, l'inhibition de l'activité de la kinase S6 des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC).

Secondaire

  • Caractériser la pharmacocinétique du sérum et du tissu prostatique de la rapamycine orale quotidienne à 2 niveaux de dose.
  • Déterminer la relation entre l'inhibition de la cible PD de l'activité de la kinase S6 avec l'activité Akt avant le traitement et la perte de PTEN par IHC dans le cancer de la prostate.
  • Décrire la relation entre l'inhibition de la PD avec la rapamycine, un inhibiteur de mTOR, et la somme de Gleason de la biopsie de la prostate avant le traitement, l'indice de prolifération Ki-67, l'activité Akt, l'IHC p27 et le PTEN.
  • Corréler l'efficacité de la PD telle que mesurée par l'inhibition de l'activité de la kinase S6 en aval avec des marqueurs d'augmentation de l'apoptose (caspase 3 activée) et la réduction des marqueurs de prolifération (changement de Ki-67) dans les échantillons de tumeur de la prostate.
  • Quantifier et caractériser la toxicité de la rapamycine continue quotidienne à 2 niveaux de dose chez des hommes généralement en bonne santé atteints d'un cancer de la prostate avant la chirurgie.
  • Évaluer l'activité de la rapamycine dans le cancer de la prostate telle que mesurée dans la réponse de l'antigène spécifique de la prostate avant la chirurgie.

APERÇU : Il s'agit d'une étude multicentrique à doses croissantes.

Les patients reçoivent du sirolimus (rapamycine) par voie orale une fois par jour les jours 1 à 14 en l'absence de toxicité inacceptable.

Des cohortes de 12 à 21 patients reçoivent des doses croissantes de rapamycine jusqu'à ce que la dose pharmacodynamiquement optimale soit déterminée.

Les patients subissent une prostatectomie radicale au jour 15.

Les patients subissent périodiquement des prélèvements sanguins et des biopsies tumorales au cours de l'étude pour des études de biomarqueurs pharmacologiques et corrélatifs.

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis à 30 et 90 jours.

RECUL PROJETÉ : Un total de 42 patients seront comptabilisés pour cette étude.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

32

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, États-Unis, 21231
        • Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48109-0942
        • University Of Michigan Comprehensive Cancer Center
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, États-Unis, 27710
        • Duke Comprehensive Cancer Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 120 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Homme

La description

CARACTÉRISTIQUES DE LA MALADIE :

  • Adénocarcinome de la prostate déterminé histologiquement

    • Maladie de stade T1c-T3b
    • Aucun signe de maladie qui s'est propagée au-delà de la prostate ou des vésicules séminales
  • Aucun cancer de la prostate métastatique, y compris les métastases osseuses, viscérales, cérébrales et ganglionnaires
  • Somme du score de Gleason de la tumeur de 7 à 10 (4 + 3 et 3 + 4 autorisés) avec une tumeur impliquant au moins 2 sections de biopsie au trocart discrètes
  • Devrait subir une prostatectomie radicale

  • Aucun autre sous-type de cancer de la prostate, y compris l'un des suivants :

    • Sarcome
    • Tumeurs neuroendocrines
    • Cancer à petites cellules
    • Cancer canalaire
    • Lymphome

CARACTÉRISTIQUES DES PATIENTS :

  • Statut de performance ECOG 0-1
  • GB > 3 500/mm^3
  • Nombre absolu de neutrophiles > 1 500/mm^3
  • Numération plaquettaire > 100 000/mm^3
  • Hémoglobine > 9 g/dL
  • Créatinine < 2,0 mg/dL
  • Bilirubine < 2 mg/dL
  • ALT et AST < 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
  • Phosphatase alcaline < 2 fois LSN
  • Triglycérides et cholestérol total < 2 fois LSN
  • Aucun antécédent d'allergie au sirolimus (rapamycine) ou à ses dérivés

  • Aucune condition médicale non contrôlée qui augmenterait le risque ou limiterait la conformité aux exigences de l'étude, y compris les suivantes :

    • Immunodéficience
    • Maladie gastro-intestinale qui limiterait la capacité d'avaler, de prendre des médicaments par voie orale ou de les absorber
  • Aucune infection active
  • Aucune autre tumeur maligne concomitante

THÉRAPIE CONCOMITANTE ANTÉRIEURE :

  • Voir les caractéristiques de la maladie
  • Aucune chimiothérapie, thérapie biologique, radiothérapie ou immunothérapie antérieure pour le cancer de la prostate
  • Pas de traitement chronique concomitant avec des immunosuppresseurs ou des médicaments qui interfèrent avec le métabolisme du sirolimus (rapamycine)

  • Aucun médicament ou agent concomitant susceptible d'interférer avec le métabolisme ou l'excrétion de la rapamycine ou de ses dérivés, y compris l'un des éléments suivants :

    • Phénytoïne
    • Carbamazépine
    • Ciclosporine
    • Clarithromycine
    • clotrimazole
    • Érythromycine
    • Amiodarone
    • Inhibiteurs de protéase utilisés pour traiter l'infection à VIH
    • Cisapride
    • Jus de pamplemousse
    • Diltiazem
    • Tacrolimus
    • Hypericum perforatum (St. millepertuis)
    • Barbituriques
    • Rifampine
    • Phénobarbital
    • Rifabutine
    • Éfavirenz
    • Névirapine

  • Au moins 7 jours depuis les médicaments à base de plantes et les médicaments précédents, y compris l'un des éléments suivants :

    • Hydrastis canadensis (hydraste du Canada)
    • Uncaria tomentosa (griffe de chat)
    • Racines d'échinacée angustifolia
    • Trifolium semblant (cerisier sauvage)
    • Camomille
    • Glycyrrhiza glabra (réglisse)
    • Dillapiol
    • Naringénine
    • Norfloxacine
    • Atorvastatine
    • Pravastatine
    • Cimétidine
    • Fluconazole

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur actif: Groupe de contrôle

Hommes de plus de 18 ans atteints d'un cancer de la prostate aux stades cliniques T1c à T3, sans métastases, somme de Gleason de 7 à 10, plusieurs noyaux de diagnostic positifs, statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1, candidats à une prostatectomie radicale.

Ne recevez aucune intervention les jours 1 à 14. Chirurgie réalisée le jour 15.
Procédure: Prostatectomie radicale
Prostatectomie radicale réalisée au jour 15
Expérimental: Rapamycine à faible dose (3mg)

Hommes de plus de 18 ans atteints d'un cancer de la prostate aux stades cliniques T1c à T3, sans métastases, somme de Gleason de 7 à 10, plusieurs noyaux de diagnostic positifs, statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1, candidats à une prostatectomie radicale.

Doit avoir une fonction hépatique, rénale et médullaire adéquate, aucune allergie aux rapamycines, éviter les médicaments interférant avec le métabolisme de la rapamycine, aucune infection active, aucun traitement antérieur pour le cancer de la prostate.

Recevra 3 mg de rapamycine (Wyeth Pharmaceuticals, comprimés de 1 mg) par voie orale (PO) une fois par jour les jours 1 à 14, la dernière dose étant administrée le matin avant la chirurgie (jour 15).
Procédure: Prostatectomie radicale
Prostatectomie radicale réalisée au jour 15
Médicament: Rapamycine 3mg
Rapamycine 3 mg (Wyeth Pharmaceuticals, comprimés de 1 mg) PO une fois par jour les jours 1 à 14 avec la dernière dose administrée le matin avant la chirurgie (jour 15).
Autres noms:
  • sirolimus
Expérimental: Rapamycine à haute dose (6mg)

Hommes de plus de 18 ans atteints d'un cancer de la prostate aux stades cliniques T1c à T3, sans métastases, somme de Gleason de 7 à 10, plusieurs noyaux de diagnostic positifs, statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1, candidats à une prostatectomie radicale.

Doit avoir une fonction hépatique, rénale et médullaire adéquate, aucune allergie aux rapamycines, éviter les médicaments interférant avec le métabolisme de la rapamycine, aucune infection active, aucun traitement antérieur pour le cancer de la prostate.

Recevra 6 mg de rapamycine (Wyeth Pharmaceuticals, comprimés de 2 mg) par voie orale (PO) une fois par jour les jours 1 à 14, la dernière dose étant administrée le matin avant la chirurgie (jour 15).
Procédure: Prostatectomie radicale
Prostatectomie radicale réalisée au jour 15
Médicament: Rapamycine 6mg
Rapamycine 6 mg (Wyeth Pharmaceuticals, comprimés de 2 mg) PO une fois par jour les jours 1 à 14 avec la dernière dose administrée le matin avant la chirurgie (jour 15).
Autres noms:
  • sirolimus

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Dose pharmacodynamiquement optimale (POD) de rapamycine telle que déterminée par le nombre de participants présentant une inhibition supérieure ou égale à 60 % de la kinase S6 tumorale par immunohistochimie (IHC).
Délai: Jour 15 post-intervention
Jour 15 post-intervention
Inhibition médiane de la kinase S6 dans le tissu tumoral de la prostate au POD
Délai: Changement de la ligne de base à 15 jours après l'intervention
Changement de la ligne de base à 15 jours après l'intervention
Réponse pharmacodynamique évaluée par le score H médian de l'activité S6 post-traitement
Délai: Changement de la ligne de base à 15 jours après l'intervention
La réponse pharmacodynamique a été considérée comme une diminution ≥ 60 % du score H pour la phosphorylation de S6 dans le tissu tumoral de la prostatectomie radicale par rapport au tissu tumoral de la biopsie avant traitement (ligne de base). Le score H est une mesure semi-quantitative du pourcentage de cellules positives (0-100) multiplié par l'intensité de la coloration (0-3).
Changement de la ligne de base à 15 jours après l'intervention

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Réponse pharmacocinétique de la rapamycine 3 mg évaluée par analyse de sang total
Délai: Changement de la ligne de base à 15 jours après l'intervention
Le tissu prostatique congelé a été évalué pour les taux tissulaires de rapamycine.
Changement de la ligne de base à 15 jours après l'intervention
Réponse pharmacocinétique de la rapamycine 6 mg évaluée par analyse de sang total
Délai: Changement de la ligne de base à 15 jours après l'intervention
Le tissu prostatique congelé a été évalué pour les taux tissulaires de rapamycine.
Changement de la ligne de base à 15 jours après l'intervention
Nombre de participants présentant une modification de la phosphorylation Akt mesurée par immunohistochimie (IHC)
Délai: Changement de la ligne de base à 15 jours après l'intervention
Nombre de participants présentant un changement (augmentation, diminution ou pas de changement) de la phosphorylation d'Akt telle que mesurée par immunohistochimie (IHC)
Changement de la ligne de base à 15 jours après l'intervention
Perte de PTEN mesurée par immunohistochimie (IHC)
Délai: Changement de la ligne de base à 15 jours après l'intervention
Déterminer la relation entre l'inhibition de la cible PD de l'activité de la kinase S6 et la perte de PTEN avant le traitement par IHC dans le cancer de la prostate.
Changement de la ligne de base à 15 jours après l'intervention
p27 tel que mesuré par immunohistochimie (IHC)
Délai: Changement de la ligne de base à 15 jours après l'intervention
p27 par IHC dans le cancer de la prostate.
Changement de la ligne de base à 15 jours après l'intervention
Modification de la somme de Gleason
Délai: Changement de la ligne de base à 15 jours après l'intervention
biopsie avant le traitement par rapport à l'échantillon de prostatectomie radicale après le traitement
Changement de la ligne de base à 15 jours après l'intervention
Augmentation de l'apoptose mesurée par la caspase 3 activée
Délai: Baseline, 14 jours post-intervention, 90 jours post-opératoire
Corréler l'efficacité de la PD telle que mesurée par l'inhibition de l'activité de la kinase S6 en aval avec des marqueurs d'apoptose accrue (caspase 3 activée) dans des échantillons de tumeur de la prostate.
Baseline, 14 jours post-intervention, 90 jours post-opératoire
Réduction de la prolifération mesurée par la diminution du Ki-67
Délai: Baseline, 14 jours post-intervention, 90 jours post-opératoire
Corréler l'efficacité de la PD telle que mesurée par l'inhibition de l'activité de la kinase S6 en aval avec des marqueurs de réduction des marqueurs de prolifération (changement de Ki-67) dans les échantillons de tumeur de la prostate.
Baseline, 14 jours post-intervention, 90 jours post-opératoire
Toxicité selon les critères communs de toxicité du National Cancer Institute v3.0
Délai: Baseline, 14 jours post-intervention, 90 jours post-opératoire
La toxicité dose-limitante a été définie comme une neutropénie de grade 3/4 avec une fièvre > 7 jours, des plaquettes < 100 000/mm3 ou associées à des saignements, une toxicité non hématologique de grade ≥ 3 ou une toxicité irréversible de grade 2 liée à la rapamycine.
Baseline, 14 jours post-intervention, 90 jours post-opératoire
Activité de la rapamycine mesurée par la réponse de l'antigène spécifique de la prostate (PSA) avant la chirurgie
Délai: Changement de la ligne de base au jour 14
Réponse du PSA à la rapamycine quotidienne
Changement de la ligne de base au jour 14

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins

Collaborateurs

National Cancer Institute (NCI)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Michael A. Carducci, MD, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 août 2006

Achèvement primaire (Réel)

1 janvier 2008

Achèvement de l'étude (Réel)

1 juin 2010

Dates d'inscription aux études

Première soumission

5 avril 2006

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

5 avril 2006

Première publication (Estimation)

6 avril 2006

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

22 février 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

19 février 2019

Dernière vérification

1 février 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • J0576
  • P30CA006973 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
  • CDR0000468942 (Autre identifiant: other)
  • NA_00001011 (Autre identifiant: JHM IRB)

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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