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Sirolimus antes da cirurgia no tratamento de pacientes com câncer de próstata avançado localizado

19 de fevereiro de 2019 atualizado por: Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins

Um estudo farmacodinâmico da rapamicina pré-prostatectomia em homens com câncer de próstata localizado avançado

JUSTIFICATIVA: Drogas usadas na quimioterapia, como o sirolimus, funcionam de maneiras diferentes para interromper o crescimento das células tumorais, seja matando as células ou impedindo que elas se dividam.

OBJETIVO: Este ensaio clínico está estudando a melhor dose de sirolimus e para ver como ele funciona antes da cirurgia no tratamento de pacientes com câncer de próstata avançado localizado.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

OBJETIVOS:

primário

  • Determinar a dose farmacodinamicamente ótima (POD) de sirolimus oral diário contínuo (rapamicina) em pacientes com câncer de próstata avançado localizado quando administrado antes da prostatectomia radical, conforme medido pela inibição da quinase S6 do tumor por imuno-histoquímica (IHC).
  • Determine a proporção de homens com inibição do alvo a jusante no tecido tumoral da próstata no POD usando biópsias de tumor pareadas antes e depois da administração de rapamicina.
  • Correlacione a eficácia farmacodinâmica (PD) do tumor com um marcador substituto da eficácia do tumor PD, inibição da atividade da quinase S6 de células mononucleares de sangue periférico (PBMC).

Secundário

  • Caracterizar a farmacocinética do soro e do tecido prostático da rapamicina oral diária em 2 níveis de dosagem.
  • Determine a relação da inibição do alvo PD da atividade da quinase S6 com a atividade Akt pré-tratamento e a perda de PTEN por IHC no câncer de próstata.
  • Descrever a relação entre a inibição da DP com o inibidor mTOR rapamicina e a soma de Gleason da biópsia da próstata pré-tratamento, o índice Ki-67 de proliferação, a atividade Akt, p27 IHC e PTEN.
  • Correlacione a eficácia da DP conforme medida pela inibição da atividade da quinase S6 a jusante com marcadores de apoptose aumentada (caspase 3 ativada) e redução nos marcadores de proliferação (alteração no Ki-67) em amostras de tumor de próstata.
  • Quantificar e caracterizar a toxicidade da rapamicina contínua diária em 2 níveis de dose em homens geralmente saudáveis ​​com câncer de próstata antes da cirurgia.
  • Avaliar a atividade da rapamicina no câncer de próstata medida na resposta do antígeno específico da próstata antes da cirurgia.

ESBOÇO: Este é um estudo multicêntrico de escalonamento de dose.

Os pacientes recebem sirolimo oral (rapamicina) uma vez ao dia nos dias 1-14 na ausência de toxicidade inaceitável.

Coortes de 12-21 pacientes recebem doses crescentes de rapamicina até que a dose farmacodinamicamente ótima seja determinada.

Os pacientes são submetidos à prostatectomia radical no dia 15.

Os pacientes são submetidos a coleta de sangue e biópsias tumorais periodicamente durante o estudo para estudos farmacológicos e de biomarcadores correlativos.

Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados em 30 e 90 dias.

RECURSO PROJETADO: Um total de 42 pacientes será acumulado para este estudo.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

32

Estágio

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21231
        • Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109-0942
        • University of Michigan Comprehensive Cancer Center
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
        • Duke Comprehensive Cancer Center

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos a 120 anos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Macho

Descrição

CARACTERÍSTICAS DA DOENÇA:

  • Adenocarcinoma da próstata determinado histologicamente

    • Doença em estágio T1c-T3b
    • Nenhuma evidência de doença que se espalhou além da próstata ou vesículas seminais
  • Sem câncer de próstata metastático, incluindo metástases ósseas, viscerais, cerebrais e linfonodos
  • Soma da pontuação de Gleason do tumor de 7-10 (4+3 e 3+4 permitido) com tumor envolvendo pelo menos 2 seções discretas de biópsia central
  • Programado para passar por prostatectomia radical

  • Nenhum outro subtipo de câncer de próstata, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • Sarcoma
    • Tumores neuroendócrinos
    • Câncer de pequenas células
    • câncer ductal
    • Linfoma

CARACTERÍSTICAS DO PACIENTE:

  • Status de desempenho ECOG 0-1
  • WBC > 3.500/mm^3
  • Contagem absoluta de neutrófilos > 1.500/mm^3
  • Contagem de plaquetas > 100.000/mm^3
  • Hemoglobina > 9 g/dL
  • Creatinina < 2,0 mg/dL
  • Bilirrubina < 2 mg/dL
  • ALT e AST < 2 vezes o limite superior do normal (LSN)
  • Fosfatase alcalina < 2 vezes LSN
  • Triglicerídeos e colesterol total < 2 vezes o LSN
  • Sem história de alergia ao sirolimus (rapamicina) ou seus derivados

  • Nenhuma condição médica não controlada que aumentaria o risco ou limitaria a conformidade com os requisitos do estudo, incluindo o seguinte:

    • imunodeficiência
    • Doença gastrointestinal que limitaria a capacidade de engolir, tomar medicamentos orais ou absorvê-los
  • Sem infecções ativas
  • Nenhuma outra malignidade concomitante

TERAPIA CONCORRENTE ANTERIOR:

  • Consulte as características da doença
  • Sem quimioterapia prévia, terapia biológica, radioterapia ou imunoterapia para câncer de próstata
  • Nenhum tratamento crônico concomitante com imunossupressores ou medicamentos que interfiram no metabolismo do sirolimus (rapamicina)

  • Nenhum medicamento ou agente concomitante que interfira no metabolismo ou excreção da rapamicina ou seus derivados, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • fenitoína
    • carbamazepina
    • Ciclosporina
    • claritromicina
    • Clotrimazol
    • Eritromicina
    • Amiodarona
    • Inibidores de protease usados ​​para tratar a infecção pelo HIV
    • Cisaprida
    • Suco de toranja
    • Diltiazem
    • tacrolimo
    • Hypericum perforatum (St. erva de João)
    • Barbitúricos
    • Rifampicina
    • fenobarbital
    • rifabutina
    • Efavirenz
    • nevirapina

  • Pelo menos 7 dias desde medicamentos e medicamentos fitoterápicos anteriores, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • Hydrastis canadensis (selo dourado)
    • Uncaria tomentosa (unha de gato)
    • Raízes de Echinacea angustifolia
    • Trifolium pretense (cereja selvagem)
    • Camomila
    • Glycyrrhiza glabra (alcaçuz)
    • dilapiol
    • Naringenina
    • Norfloxacina
    • atorvastatina
    • pravastatina
    • Cimetidina
    • Fluconazol

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Não randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Comparador Ativo: Grupo de controle

Homens > 18 anos de idade com câncer de próstata estágios clínicos T1c a T3, sem metástases, soma de Gleason de 7-10, múltiplos núcleos diagnósticos positivos, status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1, candidatos a prostatectomia radical.

Não receba nenhuma intervenção nos dias 1-14. Cirurgia realizada no dia 15.
Procedimento: Prostatectomia radical
Prostatectomia radical realizada no dia 15
Experimental: Rapamicina em dose baixa (3mg)

Homens > 18 anos de idade com câncer de próstata estágios clínicos T1c a T3, sem metástases, soma de Gleason de 7-10, múltiplos núcleos diagnósticos positivos, status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1, candidatos a prostatectomia radical.

Deve ter função hepática, renal e da medula óssea adequadas, sem alergia a rapamicinas, evitar medicamentos que interfiram no metabolismo da rapamicina, sem infecção ativa, sem terapias anteriores para câncer de próstata.

Receberá rapamicina 3 mg (Wyeth Pharmaceuticals, comprimidos de 1 mg) oral (PO) uma vez ao dia nos dias 1-14 com a última dose administrada na manhã antes da cirurgia (dia 15).
Procedimento: Prostatectomia radical
Prostatectomia radical realizada no dia 15
Medicamento: Rapamicina 3mg
Rapamicina 3 mg (Wyeth Pharmaceuticals, comprimidos de 1 mg) PO uma vez ao dia nos dias 1-14 com a última dose administrada na manhã antes da cirurgia (dia 15).
Outros nomes:
  • sirolimo
Experimental: Rapamicina em alta dose (6mg)

Homens > 18 anos de idade com câncer de próstata estágios clínicos T1c a T3, sem metástases, soma de Gleason de 7-10, múltiplos núcleos diagnósticos positivos, status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1, candidatos a prostatectomia radical.

Deve ter função hepática, renal e da medula óssea adequadas, sem alergia a rapamicinas, evitar medicamentos que interfiram no metabolismo da rapamicina, sem infecção ativa, sem terapias anteriores para câncer de próstata.

Receberá rapamicina 6 mg (Wyeth Pharmaceuticals, comprimidos de 2 mg) oral (PO) uma vez ao dia nos dias 1-14 com a última dose administrada na manhã antes da cirurgia (dia 15).
Procedimento: Prostatectomia radical
Prostatectomia radical realizada no dia 15
Medicamento: Rapamicina 6mg
Rapamicina 6 mg (Wyeth Pharmaceuticals, comprimidos de 2 mg) PO uma vez ao dia nos dias 1-14 com a última dose administrada na manhã antes da cirurgia (dia 15).
Outros nomes:
  • sirolimo

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Dose Farmocodinamicamente Ótima (POD) de Rapamicina conforme Determinado pelo Número de Participantes com Maior ou Igual a 60% de Inibição da S6 Quinase do Tumor por Imuno-histoquímica (IHC).
Prazo: Dia 15 pós-intervenção
Dia 15 pós-intervenção
Inibição mediana da S6 quinase no tecido tumoral da próstata no DPO
Prazo: Mudança desde o início até 15 dias após a intervenção
Mudança desde o início até 15 dias após a intervenção
Resposta farmacodinâmica avaliada pela mediana pós-tratamento S6 Activity H-score
Prazo: Mudança desde o início até 15 dias após a intervenção
A resposta farmacodinâmica foi tomada como ≥60% de diminuição no escore H para fosforilação S6 no tecido tumoral da prostatectomia radical em comparação com o tecido tumoral da biópsia pré-tratamento (linha de base). O H-score é uma medida semiquantitativa da porcentagem de células com pontuação positiva (0-100) multiplicada pela intensidade da coloração (0-3).
Mudança desde o início até 15 dias após a intervenção

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Resposta Farmacocinética da Rapamicina 3mg conforme Avaliada por Análise de Sangue Total
Prazo: Mudança desde o início até 15 dias após a intervenção
O tecido da próstata congelado foi avaliado quanto aos níveis teciduais de rapamicina.
Mudança desde o início até 15 dias após a intervenção
Resposta Farmacocinética da Rapamicina 6mg conforme Avaliada por Análise de Sangue Total
Prazo: Mudança desde o início até 15 dias após a intervenção
O tecido da próstata congelado foi avaliado quanto aos níveis teciduais de rapamicina.
Mudança desde o início até 15 dias após a intervenção
Número de participantes com alteração na fosforilação de Akt medida por imuno-histoquímica (IHC)
Prazo: Mudança desde o início até 15 dias após a intervenção
Número de participantes com alteração (aumentada, diminuída ou sem alteração) na fosforilação de Akt medida por imuno-histoquímica (IHC)
Mudança desde o início até 15 dias após a intervenção
Perda de PTEN medida por imuno-histoquímica (IHC)
Prazo: Mudança desde o início até 15 dias após a intervenção
Determinar a relação da inibição do alvo PD da atividade da quinase S6 com a perda de PTEN pré-tratamento por IHC no câncer de próstata.
Mudança desde o início até 15 dias após a intervenção
p27 medido por imuno-histoquímica (IHC)
Prazo: Mudança desde o início até 15 dias após a intervenção
p27 por IHC no câncer de próstata.
Mudança desde o início até 15 dias após a intervenção
Mudança na soma de Gleason
Prazo: Mudança desde o início até 15 dias após a intervenção
biópsia pré-tratamento em comparação com espécime de prostatectomia radical pós-tratamento
Mudança desde o início até 15 dias após a intervenção
Aumento da apoptose medida pela caspase 3 ativada
Prazo: Linha de base, 14 dias pós-intervenção, 90 dias pós-operatório
Correlacione a eficácia da DP conforme medida pela inibição da atividade da quinase S6 a jusante com marcadores de apoptose aumentada (caspase 3 ativada) em amostras de tumor da próstata.
Linha de base, 14 dias pós-intervenção, 90 dias pós-operatório
Redução na proliferação medida pela diminuição do Ki-67
Prazo: Linha de base, 14 dias pós-intervenção, 90 dias pós-operatório
Correlacione a eficácia da DP conforme medida pela inibição da atividade da quinase S6 a jusante com marcadores de redução nos marcadores de proliferação (alteração no Ki-67) em amostras de tumor da próstata.
Linha de base, 14 dias pós-intervenção, 90 dias pós-operatório
Toxicidade de acordo com os Critérios Comuns de Toxicidade do National Cancer Institute v3.0
Prazo: Linha de base, 14 dias pós-intervenção, 90 dias pós-operatório
Toxicidade dose-limitante foi definida como neutropenia de grau 3/4 com febre > 7 dias, plaquetas <100.000/mm3 ou associada a sangramento, toxicidade não hematológica de grau ≥3 ou toxicidade irreversível de grau 2 relacionada à rapamicina.
Linha de base, 14 dias pós-intervenção, 90 dias pós-operatório
Atividade da Rapamicina medida pela resposta do antígeno específico da próstata (PSA) antes da cirurgia
Prazo: Mudança desde a linha de base até o dia 14
Resposta do PSA à rapamicina diária
Mudança desde a linha de base até o dia 14

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins

Colaboradores

National Cancer Institute (NCI)

Investigadores

  • Investigador principal: Michael A. Carducci, MD, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

1 de agosto de 2006

Conclusão Primária (Real)

1 de janeiro de 2008

Conclusão do estudo (Real)

1 de junho de 2010

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

5 de abril de 2006

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

5 de abril de 2006

Primeira postagem (Estimativa)

6 de abril de 2006

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

22 de fevereiro de 2019

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

19 de fevereiro de 2019

Última verificação

1 de fevereiro de 2019

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • J0576
  • P30CA006973 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
  • CDR0000468942 (Outro identificador: other)
  • NA_00001011 (Outro identificador: JHM IRB)

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

produto fabricado e exportado dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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