Sirolimus antes de la cirugía en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata localizado avanzado
Un estudio farmacodinámico de rapamicina previa a la prostatectomía en hombres con cáncer de próstata localizado avanzado
FUNDAMENTO: Los medicamentos que se usan en la quimioterapia, como el sirolimus, funcionan de diferentes maneras para detener el crecimiento de las células tumorales, ya sea destruyéndolas o impidiendo que se dividan.
PROPÓSITO: Este ensayo clínico está estudiando la mejor dosis de sirolimus y para ver qué tan bien funciona antes de la cirugía en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata localizado avanzado.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
OBJETIVOS:
Primario
- Determinar la dosis óptima desde el punto de vista farmacodinámico (POD) de sirolimus oral diario continuo (rapamicina) en pacientes con cáncer de próstata localizado avanzado cuando se administra antes de la prostatectomía radical, según lo medido por la inhibición de la quinasa S6 tumoral por inmunohistoquímica (IHC).
- Determinar la proporción de hombres con inhibición del objetivo corriente abajo en el tejido tumoral de próstata en el POD utilizando biopsias tumorales pareadas de antes y después de la administración de rapamicina.
- Correlacione la eficacia farmacodinámica (PD) del tumor con un marcador sustituto de la eficacia de la PD tumoral, la inhibición de la actividad de la cinasa S6 de células mononucleares de sangre periférica (PBMC).
Secundario
- Caracterizar la farmacocinética en suero y tejido prostático de la rapamicina oral diaria en 2 niveles de dosis.
- Determinar la relación de la inhibición del objetivo de PD de la actividad de la quinasa S6 con la actividad de Akt previa al tratamiento y la pérdida de PTEN por IHC en el cáncer de próstata.
- Describir la relación entre la inhibición de la EP con el inhibidor de mTOR rapamicina y la suma de Gleason de la biopsia prostática previa al tratamiento, el índice de proliferación Ki-67, la actividad de Akt, la IHC de p27 y la PTEN.
- Correlacione la eficacia de la PD medida por la inhibición de la actividad de la quinasa S6 aguas abajo con marcadores de aumento de la apoptosis (caspasa 3 activada) y reducción de los marcadores de proliferación (cambio en Ki-67) en muestras de tumores de próstata.
- Cuantificar y caracterizar la toxicidad de la rapamicina continua diaria en 2 niveles de dosis en hombres generalmente sanos con cáncer de próstata antes de la cirugía.
- Evaluar la actividad de la rapamicina en el cáncer de próstata medida en la respuesta al antígeno prostático específico antes de la cirugía.
ESQUEMA: Este es un estudio multicéntrico de escalada de dosis.
Los pacientes reciben sirolimus oral (rapamicina) una vez al día en los días 1 a 14 en ausencia de toxicidad inaceptable.
Cohortes de 12 a 21 pacientes reciben dosis crecientes de rapamicina hasta que se determina la dosis farmacodinámicamente óptima.
Los pacientes se someten a una prostatectomía radical el día 15.
Los pacientes se someten a extracción de sangre y biopsias tumorales periódicamente durante el estudio para estudios de biomarcadores farmacológicos y correlativos.
Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes a los 30 y 90 días.
ACUMULACIÓN PROYECTADA: Se acumulará un total de 42 pacientes para este estudio.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21231
- Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109-0942
- University Of Michigan Comprehensive Cancer Center
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
- Duke Comprehensive Cancer Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
CARACTERÍSTICAS DE LA ENFERMEDAD:
Adenocarcinoma de próstata determinado histológicamente
- Enfermedad en estadio T1c-T3b
- No hay evidencia de enfermedad que se haya diseminado más allá de la próstata o las vesículas seminales.
- Sin cáncer de próstata metastásico, incluidas metástasis óseas, viscerales, cerebrales y de ganglios linfáticos
- Puntuación de Gleason del tumor suma de 7-10 (4+3 y 3+4 permitidos) con tumor que involucra al menos 2 secciones discretas de biopsia central
- Programado para someterse a una prostatectomía radical
Ningún otro subtipo de cáncer de próstata, incluido cualquiera de los siguientes:
- Sarcoma
- Tumores neuroendocrinos
- Cáncer de células pequeñas
- cáncer ductal
- linfoma
CARACTERÍSTICAS DEL PACIENTE:
- Estado funcional ECOG 0-1
- Leucocitos > 3500/mm^3
- Recuento absoluto de neutrófilos > 1500/mm^3
- Recuento de plaquetas > 100 000/mm^3
- Hemoglobina > 9 g/dL
- Creatinina < 2,0 mg/dL
- Bilirrubina < 2 mg/dL
- ALT y AST < 2 veces el límite superior de lo normal (LSN)
- Fosfatasa alcalina < 2 veces ULN
- Triglicéridos y colesterol total < 2 veces ULN
- Sin antecedentes de alergia al sirolimus (rapamicina) o sus derivados
Ninguna afección médica no controlada que aumentaría el riesgo o limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio, incluidos los siguientes:
- Inmunodeficiencia
- Enfermedad gastrointestinal que limitaría la capacidad para tragar, tomar medicamentos orales o absorberlos
- Sin infecciones activas
- Ninguna otra neoplasia concurrente
TERAPIA PREVIA CONCURRENTE:
- Ver Características de la enfermedad
- Sin quimioterapia previa, terapia biológica, radioterapia o inmunoterapia para el cáncer de próstata
- Sin tratamiento crónico concurrente con inmunosupresores o medicamentos que interfieren con el metabolismo de sirolimus (rapamicina)
No hay medicamentos o agentes concurrentes que interfieran con el metabolismo o la excreción de la rapamicina o sus derivados, incluidos cualquiera de los siguientes:
- Fenitoína
- carbamazepina
- ciclosporina
- claritromicina
- clotrimazol
- Eritromicina
- amiodarona
- Inhibidores de la proteasa utilizados para tratar la infección por VIH
- cisaprida
- Jugo de uva
- diltiazem
- Tacrolimus
- Hipérico perforatum (St. hierba de San Juan)
- barbitúricos
- rifampicina
- fenobarbital
- rifabutina
- Efavirenz
- nevirapina
Al menos 7 días desde medicamentos y medicamentos a base de hierbas anteriores, incluidos cualquiera de los siguientes:
- Hydrastis canadensis (sello de oro)
- Uncaria tomentosa (uña de gato)
- Raíces de equinácea angustifolia
- Trifolium pretense (cereza silvestre)
- Manzanilla
- Glycyrrhiza glabra (regaliz)
- Dillapiol
- Naringenina
- norfloxacina
- Atorvastatina
- pravastatina
- cimetidina
- fluconazol
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Grupo de control
Hombres mayores de 18 años con estadios clínicos de cáncer de próstata T1c a T3, sin metástasis, suma de Gleason de 7-10, múltiples núcleos de diagnóstico positivos, estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1, candidatos para prostatectomía radical. No reciba ninguna intervención en los días 1-14. Cirugía realizada el día 15. |
Prostatectomía radical realizada el día 15
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Experimental: Rapamicina en dosis bajas (3 mg)
Hombres mayores de 18 años con estadios clínicos de cáncer de próstata T1c a T3, sin metástasis, suma de Gleason de 7-10, múltiples núcleos de diagnóstico positivos, estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1, candidatos para prostatectomía radical. Debe tener una función hepática, renal y de médula ósea adecuada, no ser alérgico a las rapamicinas, evitar medicamentos que interfieran con el metabolismo de la rapamicina, no tener una infección activa, no tener terapias previas para el cáncer de próstata. Recibirá rapamicina 3 mg (Wyeth Pharmaceuticals, comprimidos de 1 mg) por vía oral (PO) una vez al día los días 1 a 14 y la última dosis se administrará la mañana antes de la cirugía (día 15). |
Prostatectomía radical realizada el día 15
Rapamicina 3 mg (Wyeth Pharmaceuticals, tabletas de 1 mg) PO una vez al día en los días 1 a 14 con la última dosis administrada la mañana antes de la cirugía (día 15).
Otros nombres:
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Experimental: Rapamicina en dosis altas (6 mg)
Hombres mayores de 18 años con estadios clínicos de cáncer de próstata T1c a T3, sin metástasis, suma de Gleason de 7-10, múltiples núcleos de diagnóstico positivos, estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1, candidatos para prostatectomía radical. Debe tener una función hepática, renal y de médula ósea adecuada, no ser alérgico a las rapamicinas, evitar medicamentos que interfieran con el metabolismo de la rapamicina, no tener una infección activa, no tener terapias previas para el cáncer de próstata. Recibirá rapamicina 6 mg (Wyeth Pharmaceuticals, comprimidos de 2 mg) por vía oral (PO) una vez al día los días 1 a 14 y la última dosis se administrará la mañana antes de la cirugía (día 15). |
Prostatectomía radical realizada el día 15
Rapamicina 6 mg (Wyeth Pharmaceuticals, tabletas de 2 mg) PO una vez al día en los días 1 a 14 con la última dosis administrada la mañana antes de la cirugía (día 15).
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Dosis farmacodinámicamente óptima (POD) de rapamicina determinada por el número de participantes con una inhibición de la cinasa S6 tumoral mayor o igual al 60 % mediante inmunohistoquímica (IHC).
Periodo de tiempo: Día 15 post-intervención
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Día 15 post-intervención
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Inhibición mediana de la quinasa S6 en tejido tumoral de próstata en el POD
Periodo de tiempo: Cambio desde el inicio hasta los 15 días posteriores a la intervención
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Cambio desde el inicio hasta los 15 días posteriores a la intervención
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Respuesta farmacodinámica evaluada por la mediana de la puntuación H de la actividad S6 posterior al tratamiento
Periodo de tiempo: Cambio desde el inicio hasta los 15 días posteriores a la intervención
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La respuesta farmacodinámica se tomó como una disminución de ≥60 % en la puntuación H para la fosforilación de S6 en el tejido tumoral de prostatectomía radical en comparación con el tejido tumoral de biopsia previo al tratamiento (línea de base).
La puntuación H es una medida semicuantitativa del porcentaje de células con puntuación positiva (0-100) multiplicada por la intensidad de la tinción (0-3).
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Cambio desde el inicio hasta los 15 días posteriores a la intervención
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Respuesta farmacocinética de rapamicina 3 mg evaluada mediante análisis de sangre total
Periodo de tiempo: Cambio desde el inicio hasta los 15 días posteriores a la intervención
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Se evaluó el tejido de próstata ultracongelado para determinar los niveles de rapamicina tisular.
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Cambio desde el inicio hasta los 15 días posteriores a la intervención
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Respuesta farmacocinética de rapamicina 6 mg evaluada mediante análisis de sangre total
Periodo de tiempo: Cambio desde el inicio hasta los 15 días posteriores a la intervención
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Se evaluó el tejido de próstata ultracongelado para determinar los niveles de rapamicina tisular.
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Cambio desde el inicio hasta los 15 días posteriores a la intervención
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Número de participantes con cambio en la fosforilación de Akt medida por inmunohistoquímica (IHC)
Periodo de tiempo: Cambio desde el inicio hasta los 15 días posteriores a la intervención
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Número de participantes con cambio (aumento, disminución o ningún cambio) en la fosforilación de Akt según lo medido por inmunohistoquímica (IHC)
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Cambio desde el inicio hasta los 15 días posteriores a la intervención
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Pérdida de PTEN medida por inmunohistoquímica (IHC)
Periodo de tiempo: Cambio desde el inicio hasta los 15 días posteriores a la intervención
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Determinar la relación de la inhibición del objetivo de PD de la actividad de la quinasa S6 con la pérdida de PTEN previa al tratamiento por IHC en el cáncer de próstata.
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Cambio desde el inicio hasta los 15 días posteriores a la intervención
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p27 medido por inmunohistoquímica (IHC)
Periodo de tiempo: Cambio desde el inicio hasta los 15 días posteriores a la intervención
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p27 por IHC en cáncer de próstata.
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Cambio desde el inicio hasta los 15 días posteriores a la intervención
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Cambio en la suma de Gleason
Periodo de tiempo: Cambio desde el inicio hasta los 15 días posteriores a la intervención
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biopsia previa al tratamiento en comparación con una muestra de prostatectomía radical posterior al tratamiento
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Cambio desde el inicio hasta los 15 días posteriores a la intervención
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Aumento de la apoptosis medida por la caspasa 3 activada
Periodo de tiempo: Línea de base, 14 días después de la intervención, 90 días después de la operación
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Correlacione la eficacia de la PD medida por la inhibición de la actividad de la quinasa S6 aguas abajo con marcadores de aumento de la apoptosis (caspasa 3 activada) en muestras de tumores de próstata.
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Línea de base, 14 días después de la intervención, 90 días después de la operación
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Reducción de la proliferación medida por la disminución de Ki-67
Periodo de tiempo: Línea de base, 14 días después de la intervención, 90 días después de la operación
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Correlacione la eficacia de la PD medida por la inhibición de la actividad de la quinasa S6 aguas abajo con marcadores de reducción en los marcadores de proliferación (cambio en Ki-67) en muestras de tumores de próstata.
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Línea de base, 14 días después de la intervención, 90 días después de la operación
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Toxicidad según los Criterios comunes de toxicidad v3.0 del Instituto Nacional del Cáncer
Periodo de tiempo: Línea de base, 14 días después de la intervención, 90 días después de la operación
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La toxicidad limitante de la dosis se definió como neutropenia de grado 3/4 con fiebre que dura >7 días, plaquetas de <100 000/mm3 o asociadas con sangrado, toxicidad no hematológica de grado ≥3 o toxicidad irreversible de grado 2 relacionada con la rapamicina.
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Línea de base, 14 días después de la intervención, 90 días después de la operación
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Actividad de la rapamicina medida por la respuesta del antígeno prostático específico (PSA) antes de la cirugía
Periodo de tiempo: Cambio desde el inicio hasta el día 14
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Respuesta del PSA a la rapamicina diaria
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Cambio desde el inicio hasta el día 14
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Michael A. Carducci, MD, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias
- Neoplasias urogenitales
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias Genitales Masculinas
- Enfermedades prostáticas
- Neoplasias prostáticas
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Agentes antibacterianos
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Agentes antifúngicos
- Sirolimus
Otros números de identificación del estudio
- J0576
- P30CA006973 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- CDR0000468942 (Otro identificador: other)
- NA_00001011 (Otro identificador: JHM IRB)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .