Sirolimus før kirurgi ved behandling av pasienter med avansert lokalisert prostatakreft
En farmakodynamisk studie av Rapamycin før prostatektomi hos menn med avansert lokalisert prostatakreft
BAKGRUNN: Legemidler som brukes i kjemoterapi, som sirolimus, virker på forskjellige måter for å stoppe veksten av tumorceller, enten ved å drepe cellene eller ved å hindre dem i å dele seg.
FORMÅL: Denne kliniske studien studerer den beste dosen av sirolimus og for å se hvor godt den virker før operasjon ved behandling av pasienter med avansert lokalisert prostatakreft.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
MÅL:
Hoved
- Bestem den farmakodynamisk optimale dosen (POD) av kontinuerlig daglig oral sirolimus (rapamycin) hos pasienter med avansert lokalisert prostatakreft når gitt før radikal prostatektomi, målt ved tumor S6-kinasehemming ved immunhistokjemi (IHC).
- Bestem andelen menn med nedstrøms målhemming i prostatasvulstvev ved POD ved å bruke sammenkoblede tumorbiopsier fra før og etter administrering av rapamycin.
- Korreler tumor farmakodynamisk (PD) effekt med en surrogatmarkør for tumor PD effektivitet, perifert blod mononukleær celle (PBMC) S6 kinase aktivitet hemming.
Sekundær
- Karakteriser serum- og prostatavevsfarmakokinetikken til daglig oral rapamycin ved 2 dosenivåer.
- Bestem forholdet mellom PD-målhemming av S6-kinaseaktivitet med Akt-aktivitet før behandling og PTEN-tap ved IHC i prostatakreft.
- Beskriv forholdet mellom PD-hemming med mTOR-hemmeren rapamycin og forbehandling prostatabiopsi Gleason sum, Ki-67 indeks for spredning, Akt aktivitet, p27 IHC og PTEN.
- Korreler PD-effektivitet som målt ved hemming av nedstrøms S6-kinaseaktivitet med markører for økt apoptose (aktivert caspase 3) og reduksjon i markører for spredning (endring i Ki-67) i prostatasvulstprøver.
- Kvantifiser og karakteriser toksisiteten til daglig kontinuerlig rapamycin ved 2 dosenivåer hos generelt friske menn med prostatakreft før kirurgi.
- Evaluer aktiviteten til rapamycin i prostatakreft som målt i prostataspesifikk antigenrespons før operasjonen.
OVERSIKT: Dette er en multisenter, dose-eskaleringsstudie.
Pasienter får oral sirolimus (rapamycin) én gang daglig på dag 1-14 i fravær av uakseptabel toksisitet.
Kohorter på 12-21 pasienter får eskalerende doser av rapamycin inntil den farmakodynamisk optimale dosen er bestemt.
Pasienter gjennomgår radikal prostatektomi på dag 15.
Pasienter gjennomgår blodinnsamling og tumorbiopsier med jevne mellomrom under studiet for farmakologiske og korrelative biomarkørstudier.
Etter fullført studiebehandling følges pasientene etter 30 og 90 dager.
PROSJEKTERT PASSERING: Totalt 42 pasienter vil bli påløpt for denne studien.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Forente stater, 21231
- Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Forente stater, 48109-0942
- University Of Michigan Comprehensive Cancer Center
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Forente stater, 27710
- Duke Comprehensive Cancer Center
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
SYKDOMENS KARAKTERISTIKA:
Histologisk bestemt adenokarsinom i prostata
- Stadium T1c-T3b sykdom
- Ingen tegn på sykdom som har spredt seg utover prostata eller sædblærer
- Ingen metastatisk prostatakreft, inkludert ben-, visceral-, hjerne- og lymfeknutemetastaser
- Tumor Gleason scoresum på 7-10 (4+3 og 3+4 tillatt) med svulst som involverer minst 2 diskrete kjernebiopsiseksjoner
- Planlagt å gjennomgå radikal prostatektomi
Ingen andre undertyper av prostatakreft, inkludert noen av følgende:
- Sarkom
- Nevroendokrine svulster
- Småcellet kreft
- Duktal kreft
- Lymfom
PASIENT EGENSKAPER:
- ECOG ytelsesstatus 0-1
- WBC > 3500/mm^3
- Absolutt nøytrofiltall > 1500/mm^3
- Blodplateantall > 100 000/mm^3
- Hemoglobin > 9 g/dL
- Kreatinin < 2,0 mg/dL
- Bilirubin < 2 mg/dL
- ALT og AST < 2 ganger øvre normalgrense (ULN)
- Alkalisk fosfatase < 2 ganger ULN
- Triglyserider og totalkolesterol < 2 ganger ULN
- Ingen historie med allergi mot sirolimus (rapamycin) eller dets derivater
Ingen ukontrollert medisinsk tilstand som vil øke risikoen eller begrense overholdelse av studiekravene, inkludert følgende:
- Immunsvikt
- Gastrointestinal sykdom som vil begrense evnen til å svelge, ta orale medisiner eller absorbere dem
- Ingen aktive infeksjoner
- Ingen annen samtidig malignitet
FØR SAMTIDIG TERAPI:
- Se Sykdomskarakteristikker
- Ingen tidligere kjemoterapi, biologisk terapi, strålebehandling eller immunterapi for prostatakreft
- Ingen samtidig kronisk behandling med immunsuppressiva eller medisiner som forstyrrer metabolismen av sirolimus (rapamycin)
Ingen samtidige medisiner eller midler som kan forstyrre metabolismen eller utskillelsen av rapamycin eller dets derivater, inkludert noen av følgende:
- Fenytoin
- Karbamazepin
- Syklosporin
- Klaritromycin
- Klotrimazol
- Erytromycin
- Amiodaron
- Proteasehemmere som brukes til å behandle HIV-infeksjon
- Cisaprid
- Grapefrukt juice
- Diltiazem
- Takrolimus
- Hypericum perforatum (St. johannesurt)
- Barbiturater
- Rifampin
- Fenobarbital
- Rifabutin
- Efavirenz
- Nevirapin
Minst 7 dager siden tidligere urtemedisiner og medisiner, inkludert noen av følgende:
- Hydrastis canadensis (gullseal)
- Uncaria tomentosa (katteklo)
- Echinacea angustifolia røtter
- Trifolium pretense (ville kirsebær)
- Kamille
- Glycyrrhiza glabra (lakris)
- Dillapiol
- Naringenin
- Norfloxacin
- Atorvastatin
- Pravastatin
- Cimetidin
- Flukonazol
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: Kontrollgruppe
Menn >18 år med prostatakreft kliniske stadier T1c til T3, ingen metastaser, Gleason sum på 7-10, flere positive diagnostiske kjerner, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatus på 0-1, kandidater for radikal prostatektomi. Motta ingen intervensjon på dag 1-14. Kirurgi utført på dag 15. |
Radikal prostatektomi utført på dag 15
|
|
Eksperimentell: Lavdose Rapamycin (3mg)
Menn >18 år med prostatakreft kliniske stadier T1c til T3, ingen metastaser, Gleason sum på 7-10, flere positive diagnostiske kjerner, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatus på 0-1, kandidater for radikal prostatektomi. Må ha tilstrekkelig lever-, nyre- og benmargfunksjon, ingen allergi mot rapamyciner, unngå medisiner som forstyrrer rapamycinmetabolismen, ingen aktiv infeksjon, ingen tidligere behandlinger for prostatakreft. Vil motta rapamycin 3mg (Wyeth Pharmaceuticals, 1mg tabletter) oral (PO) en gang daglig på dag 1-14 med siste dose gitt om morgenen før operasjonen (dag 15). |
Radikal prostatektomi utført på dag 15
Rapamycin 3mg (Wyeth Pharmaceuticals, 1mg tabletter) PO en gang daglig på dag 1-14 med siste dose gitt om morgenen før operasjonen (dag 15).
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Høydose Rapamycin (6mg)
Menn >18 år med prostatakreft kliniske stadier T1c til T3, ingen metastaser, Gleason sum på 7-10, flere positive diagnostiske kjerner, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatus på 0-1, kandidater for radikal prostatektomi. Må ha tilstrekkelig lever-, nyre- og benmargfunksjon, ingen allergi mot rapamyciner, unngå medisiner som forstyrrer rapamycinmetabolismen, ingen aktiv infeksjon, ingen tidligere behandlinger for prostatakreft. Vil motta rapamycin 6mg (Wyeth Pharmaceuticals, 2mg tabletter) oral (PO) en gang daglig på dag 1-14 med siste dose gitt om morgenen før operasjonen (dag 15). |
Radikal prostatektomi utført på dag 15
Rapamycin 6mg (Wyeth Pharmaceuticals, 2mg tabletter) PO en gang daglig på dag 1-14 med siste dose gitt om morgenen før operasjonen (dag 15).
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Farmokodynamisk optimal dose (POD) av Rapamycin som bestemt av antall deltakere med større enn eller lik 60 % tumor S6-kinasehemming ved immunhistokjemi (IHC).
Tidsramme: Dag 15 etter intervensjon
|
Dag 15 etter intervensjon
|
|
|
Median S6-kinasehemming i prostatasvulstvev ved POD
Tidsramme: Endring fra baseline til 15 dager etter intervensjon
|
Endring fra baseline til 15 dager etter intervensjon
|
|
|
Farmakodynamisk respons vurdert av median S6 aktivitet H-score etter behandling
Tidsramme: Endring fra baseline til 15 dager etter intervensjon
|
Farmokodynamisk respons ble tatt som ≥60 % reduksjon i H-skåren for S6-fosforylering i det radikale prostatektomi-tumorvevet sammenlignet med forbehandling (baseline) biopsitumorvev.
H-skåren er et semikvantitativt mål på prosentandelen av celler som scorer positive (0-100) multiplisert med intensiteten av farging (0-3).
|
Endring fra baseline til 15 dager etter intervensjon
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Farmakokinetisk respons av Rapamycin 3mg som vurdert ved fullblodsanalyse
Tidsramme: Endring fra baseline til 15 dager etter intervensjon
|
Snap-frosset prostatavev ble evaluert for vevsrapamycinnivåer.
|
Endring fra baseline til 15 dager etter intervensjon
|
|
Farmakokinetisk respons av Rapamycin 6mg som vurdert ved fullblodsanalyse
Tidsramme: Endring fra baseline til 15 dager etter intervensjon
|
Snap-frosset prostatavev ble evaluert for vevsrapamycinnivåer.
|
Endring fra baseline til 15 dager etter intervensjon
|
|
Antall deltakere med endring i Akt-fosforylering målt ved immunhistokjemi (IHC)
Tidsramme: Endring fra baseline til 15 dager etter intervensjon
|
Antall deltakere med endring (økt, redusert eller ingen endring) i Akt-fosforylering målt ved immunhistokjemi (IHC)
|
Endring fra baseline til 15 dager etter intervensjon
|
|
PTEN-tap målt ved immunhistokjemi (IHC)
Tidsramme: Endring fra baseline til 15 dager etter intervensjon
|
Bestem forholdet mellom PD-målinhibering av S6-kinaseaktivitet med PTEN-tap før behandling av IHC i prostatakreft.
|
Endring fra baseline til 15 dager etter intervensjon
|
|
p27 målt ved immunhistokjemi (IHC)
Tidsramme: Endring fra baseline til 15 dager etter intervensjon
|
p27 av IHC i prostatakreft.
|
Endring fra baseline til 15 dager etter intervensjon
|
|
Endring i Gleason Sum
Tidsramme: Endring fra baseline til 15 dager etter intervensjon
|
forbehandlingsbiopsi sammenlignet med radikal prostatektomiprøve etter behandling
|
Endring fra baseline til 15 dager etter intervensjon
|
|
Økt apoptose målt med aktivert kaspase 3
Tidsramme: Baseline, 14 dager etter intervensjon, 90 dager etter operasjon
|
Korreler PD-effektivitet som målt ved hemming av nedstrøms S6-kinaseaktivitet med markører for økt apoptose (aktivert caspase 3) i prostatasvulstprøver.
|
Baseline, 14 dager etter intervensjon, 90 dager etter operasjon
|
|
Reduksjon i spredning målt ved reduksjon i Ki-67
Tidsramme: Baseline, 14 dager etter intervensjon, 90 dager etter operasjon
|
Korreler PD-effektivitet som målt ved hemming av nedstrøms S6-kinaseaktivitet med markører for reduksjon i markører for proliferasjon (endring i Ki-67) i prostatasvulstprøver.
|
Baseline, 14 dager etter intervensjon, 90 dager etter operasjon
|
|
Toksisitet i henhold til National Cancer Institute Common Toxicity Criteria v3.0
Tidsramme: Baseline, 14 dager etter intervensjon, 90 dager etter operasjon
|
Dosebegrensende toksisitet ble definert som grad 3/4 nøytropeni med feber som varer >7 dager, blodplater på <100 000/mm3 eller assosiert med blødning, grad ≥3 ikke-hematologisk toksisitet eller irreversibel grad 2 toksisitet relatert til rapamycin.
|
Baseline, 14 dager etter intervensjon, 90 dager etter operasjon
|
|
Aktiviteten til Rapamycin målt ved prostataspesifikk antigen (PSA) respons før kirurgi
Tidsramme: Bytt fra baseline til dag 14
|
PSA-respons på daglig rapamycin
|
Bytt fra baseline til dag 14
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Michael A. Carducci, MD, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
Publikasjoner og nyttige lenker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer
- Urogenitale neoplasmer
- Neoplasmer etter nettsted
- Genitale neoplasmer, hanner
- Prostata sykdommer
- Prostatiske neoplasmer
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Anti-infeksjonsmidler
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Antibakterielle midler
- Antibiotika, antineoplastisk
- Antifungale midler
- Sirolimus
Andre studie-ID-numre
- J0576
- P30CA006973 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
- CDR0000468942 (Annen identifikator: other)
- NA_00001011 (Annen identifikator: JHM IRB)
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .