Chagas 心肌病比索洛尔干预研究：慈善

背景

南美锥虫病 (CD) 是拉丁美洲近四分之一人口的永久威胁。 尽管几乎所有中美洲和南美洲都描述了这种疾病，但不同流行区的临床表现和流行病学特征差异很大 (1,2)。 还报告了范围广泛的流行率，表明疾病传播的地方差异以及媒介和宿主的差异 (3)。 恰加斯心肌病 (CCM) 是大多数拉丁美洲国家的严重公共卫生问题，世界卫生组织提供的最新统计数据表明，有 1 亿人暴露于该疾病，目前约有 2000 万人受到感染 (4)。 有趣的是，除了自然感染灶外，还注意到与输血相关的传播增加。 这些统计数据被认为低估了实际感染率，这很可能是由于缺乏高度流行的退休农村社区的报告。 在该病流行的国家，如哥伦比亚、委内瑞拉和巴西，总体感染率平均为 10%。 然而，在高度流行的农村地区，发病率在 25% 到 75% 之间 (5)。 由于气候、住房条件、公共卫生措施和城市化进程的差异，即使在同一国家的城市和省份之间，感染率也存在很大差异。 临床恰加斯病的实际患病率和病例死亡人数在很大程度上是未知的，主要是因为在 CD 高度流行的许多地区实际上不存在病例报告。 充血性心力衰竭 (CHF) 是 CD 的晚期表现，由结构异常和广泛且不可逆的心肌损伤引起。 T. cruzi 感染患者的心力衰竭通常发生在 40 岁之后，并伴随房室传导阻滞或心室动脉瘤。 然而，当 CHF 在 30 岁以下的患者中发展时，它通常与更具侵袭性的心肌炎和极差的预后相关 (1)。 CD 引起的死亡率与潜在心脏病的严重程度有关。 充血性心力衰竭患者的死亡率通常很高 (2)，然而，无症状血清反应阳性患者的死亡率在不同地理区域之间差异很大，这表明其他因素可能会影响心脏病的严重程度和进展速度。 据信，CD 中的心脏损伤在数十年内进展缓慢但稳定，从亚临床心肌炎到伴有传导缺陷的轻度节段性异常，再到严重的心室结构异常，最后到明显的充血性心力衰竭和心源性猝死。

除了恰加斯病导致的 CHF 预后不良外，重要的是要估计感染 T. cruzi 的患者出现并发症和死亡的风险。 不幸的是，很少有临床研究解决这个问题。 大多数 T. cruzi 感染患者有轻微或无临床疾病，但是，会出现可检测到的心脏异常的感染者百分比约为 30% 至 40% (3)，但其中只有 20% 会出现有症状的心脏受累 (6) . 与其他原因引起的 CHF 一样，CD 引起的 CHF 对手指、利尿剂和血管扩张剂治疗有反应 (7)。 此外，一些研究表明，血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂可改善因 CD 而患有中度至重度 CHF 的患者的生存期 (8)。 尽管 ACE 抑制剂对非恰加斯病 CHF 患者有益，但 ACE 抑制剂对因恰加斯病导致的 CHF 患者的潜在作用仍存在相当大的不确定性。 卡托普利和 ACE 抑制剂已被证明可以减少少数南美锥虫病心力衰竭患者的神经激素激活和非致死性心律失常 (8,9)。 目前包括在 CHF 患者管理中的另一种干预措施是使用 β 受体阻滞剂。 观察性研究 (10) 以及临床试验 (11,12) 表明，β-受体阻滞剂可降低 CHF 患者的发病率和死亡率。 大规模临床试验正在研究 β 受体阻滞剂对 CHF 患者的影响 (13-19)。 显然，最初有助于维持 CHF 患者心室功能的心脏交感神经过度刺激，后来导致心律失常和猝死的风险增加 (20) β-肾上腺素受体拮抗作用似乎可以防止慢性交感神经刺激的有害影响 ( 21). 此外，b 受体阻滞剂可降低心率，改善心肌能量平衡并减少负面的力-频率关系。 这些作用有助于 CHF 患者使用 β 受体阻滞剂治疗。 卡维地洛（一种 α1 和非选择性 β 受体阻滞剂）的临床研究进一步支持了 β 肾上腺素能受体拮抗作用的有益作用 (18,19,23,24)。 美国 CARVEDILOL 和 COPERNICUS 试验的结果表明，CHF 的预后可能部分取决于左心室功能障碍的改善以及交感神经活动的减少 (18,23)。 然而，需要更多数据来更准确地定义 CHF 患者心率降低、左心室功能改善和生存之间的关系。 在 CIBIS II 和 MERIT HF 等一些研究中，特别是在功能等级为 II 和 III 的患者中观察到选择性β受体阻滞剂对发病率和死亡率的有益影响。 在 COPERNICUS 一项使用卡维地洛的多中心安慰剂对照临床试验中，即使在功能等级为 IV 的患者中也确定了这些效果 (23)，表明患有 CHF 的患者，无论其功能等级如何，都应该接受 β 受体阻滞剂治疗。 当前的 CHF 管理指南强烈建议在 CHF 管理中使用 β-阻断剂。 然而，这些益处尚未在恰加斯心肌病中得到证实 (25,26)。 然而，有理由相信 β 受体阻滞剂对这些患者有益。

首先，CD 引起的充血性心力衰竭患者舒张末期压升高，全身血压低，导致跨心肌压力梯度低和心内膜下缺血。 因此，在这种情况下，由于 β 阻滞剂导致的心肌需氧量减少预计是有益的，即使在非缺血性 CHF 患者中也是如此。 其次，心脏性猝死和严重室性心律失常的减少表明抗心律失常作用是 β 阻滞剂的重要组成部分。 这种抗心律失常作用不仅可以在抗缺血的基础上解释，还可以通过阻断交感神经活动来解释，这在南美锥虫心肌病患者中确实有所增加。 第三，交感神经系统的长时间激活可以加速心力衰竭的进展，使用干扰心脏和外周血管交感神经活动的药物可以大大降低进展速度。 有明确证据表明恰加斯病中循环 β-肾上腺素能抗体增加，为在该组患者中使用 β-肾上腺素能阻滞剂提供了进一步的理论支持。

已经证明对 CHF 患者有益的 β 受体阻滞剂有美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛，这些药物已在 20 多项安慰剂对照临床试验中对 10.000 多名患者进行了测试，这些试验招募了因缺血、高血压和扩张引起的收缩功能障碍的男性和女性特发性心肌病。

比索洛尔是一种 β-1 选择性阻滞剂，对该受体具有最高的选择性，剂量低于 10 mg 时，它对 β-2 受体的影响很小或没有影响。 比索洛尔在 CIBIS I 试验中首次在 CHF 中进行了测试，该试验招募了 641 名患者，并显示功能等级有所改善，心力衰竭住院率较低，并且有改善生存的趋势。 规模大得多的随机化 CIBIS II 将 2647 名 III 或 IV 级 HF 且 LVEF 低于 40% 的患者分配给比索洛尔或安慰剂，这些患者还接受了利尿剂和 ACE 抑制剂的标准治疗。 平均随访 1.4 年后，当在积极治疗组观察到获益时，试验提前停止：与 HF 的严重程度或原因无关的总全因死亡率显着降低（11.8% 对 17.3%） . 这种益处主要是由于 SCD 减少（3.6% 对 6.3%，p < 0.001），心衰死亡人数减少的趋势不显着，因任何原因入院人数显着减少 15%，因心衰入院人数减少 30%高频 (p < 0.0001)。

考虑到 β 受体阻滞剂对缺血性和非缺血性疾病引起的轻度至重度 CHF 患者的所有有益作用，尚无关于其对南美锥虫病引起的 CHF 患者潜在影响的数据。 基于上述内容，我们建议开展一项多中心安慰剂对照临床试验，以评估比索洛尔对 CD 所致 CHF 患者的疗效。

目标

主要目标：

调查 β 受体阻滞剂比索洛尔对南美锥虫病心肌病和心力衰竭患者的生存率和 HF 住院率以及其他先前预定义结果的影响。

次要目标：

研究 β 受体阻滞剂比索洛尔对生活质量、心脏传导阻滞进展和电疗需求（即电疗）的影响。 起搏器、ICD、CRT）。

结果

主要成果：

以下任何一项的首次出现的复合

• 心血管死亡。
• 因心力衰竭入院。
• 主要不良心血管事件：中风、全身性栓塞、复苏后猝死。
• 需要植入起搏器的心动过缓。
• 有临床意义的持续性单形性室性心动过速引起晕厥：持续性室性心动过速或室颤。

次要结果：

• 非心血管死亡。
• 与 CHF 相关的心力衰竭恶化或死亡率。
• 新的 AV 块。
• 需要植入式心律转复除颤器 (ICD)、心脏再同步化治疗 (CRT) 或起搏器治疗 (PM)。
• 感觉生活质量在恶化。

假设

• 比索洛尔将减少心力衰竭功能分级为 NYHA II 至 IV 的恰加斯心肌病患者的心血管死亡。
• 比索洛尔对没有晚期心脏传导阻滞的患者是安全的。
• 比索洛尔将显着降低 NYHA II 功能等级的恰加斯心肌病患者因心力衰竭而住院的比率

学习规划

CHARITY 是一项针对继发于 CCM 的 CHF 受试者的多中心随机前瞻性、双盲、安慰剂对照、强制滴定研究。 除了慢性心力衰竭的标准疗法外，登记的受试者还将接受安慰剂或比索洛尔，其中包括 ACE 抑制剂，并可能包括利尿剂或其他药物，如用于心力衰竭的洋地黄或硝酸盐。

CHARITY 中的患者应该服用稳定剂量的 ACE 抑制剂。 可以根据需要在治疗中加入利尿剂，但患者必须在随机分组前 4 周内服用稳定剂量的每种药物。

500 名受试者将随机分为两组；在研究期间，一个人将接受口服比索洛尔，另一个人将接受安慰剂。 强制滴定将从最低口服剂量 2.5 mg qd 开始，每两周以 2.5 mg 的增量向上滴定，直到达到最大耐受剂量或达到 10 mg qd。 在不耐受的情况下，剂量将减少到以前耐受的较低剂量。 不能耐受较低剂量 2.5 qd 的受试者将中断治疗。 最佳耐受剂量将持续一个月，然后安全访问将重新评估耐受性。 此后，每三个月对患者进行一次控制，直到他们完成两年的平均随访期。 使用 ACE 抑制剂、利尿剂、洋地黄和硝酸盐的标准心力衰竭治疗将在两个平行臂中得到强烈加强。

致盲

在试验期间，患者和研究人员将保持盲态。 在数据库被锁定以进行最终分析之前，治疗代码将保持盲态。

预处理注意事项

患者在坐姿和站立姿势 3 分钟后将获得基线生命体征。

将记录每位患者的十二导联心电图。 静息时左心室射血分数将通过超声心动图确定，使用修改后的辛普森规则计算 LV 容积。

生活质量问卷将在基线检查期间间隔两周使用明尼苏达心力衰竭患者问卷的翻译验证版本进行管理。

将在 2 周的时间内每周进行一次至少两次 6 分钟的走廊步行测试。 如果最后一个值在前一个值的 10% 以内，则将使用它。

随访期

在安全访问期间以及第 1 年和第 2 年时将记录 ECG 描记。 随机分组后将对患者进行为期两年的随访。 将在 1 年和 2 年的随访中记录重复的超声心动图以及 HF 生活质量问卷和六分钟步行测试。

每三个月进行一次临床测量，同时评估治疗依从性和耐受性。 死亡率和住院事件将通过电话访谈确定，并通过医院图表审查进行验证，直至随机化后两年。

监督委员会

指导委员会

该委员会全面负责制定和实施科学合理的设计，并确保准确报告研究。 以此身份，指导委员会必须处理和解决研究期间遇到的科学问题。 该委员会每年至少召开两次会议。 指导委员会的主要作用是制定方案和 CRF，并确保试验的适当进行。 指导委员会由主要调查员和现场调查员组成。 指导委员会主席是主要研究者。 报告研究结果的主要科学出版物由指导委员会负责。

慈善运作委员会

运营委员会将由一组经过挑选的指导委员会成员组成，这些成员是根据他们的特定专业知识和经验选出的。 该小组将负责确保研究执行和管理达到最高质量。

FCVRI项目办公室

FCVRI 项目办公室位于哥伦比亚桑坦德布卡拉曼加的 Instituto de Investigaciones-FCV，是独立的，其主要职能是促进和监督研究的执行。 FCV 项目办公室将随时向运营委员会评估试验的进展和进行情况，并将向事件裁决委员会和 DSMB 提供持续的行政和方法支持

数据和安全监督委员会 (DSMB)

DSMB 将包括至少 2 名著名的心脏病专家和一名神经科医生，以及一名统计学家。 他们的任务是对所有研究治疗的安全性进行持续审查。

不良事件和裁决委员会

事件裁决委员会负责验证所有报告的主要致命和非致命结果并验证死因分类。 事件裁决过程将在布卡拉曼加的 FCVRI 项目办公室进行协调。 该委员会由该领域的专家组成，将以不知情的方式进行审查；所有报告的结果事件，以提供结果评估的一致性和有效性。 他们的决定将基于所提供的盲态临床数据，并且他们将考虑临床研究者的印象。 他们的决定将用于最终分析。 AE委员会（AE-AC）由临床专家和一名主要研究者组成，其职责是审查和核实报告的每一个AE、SAE和药物不良反应（ADR），并监督所有相关SAE信息是否完整。 AE-EC 将以盲法形式验证所有 SAE，并将所有 SAE 和临床相关 AE 通知研究人员、独立伦理委员会和监管机构。 AE-EC 还将验证提供标准分类和定义的结果，并审查研究人员提供的支持信息。

受试者的选择和退出

纳入标准

• 年龄在 18 至 70 岁之间的男性或女性。
• 心力衰竭症状 NYHA 心功能分级 II 至 IV
• 左心室射血分数低于 40%，通过二维超声心动图使用改良的心室容积辛普森规则确定。
• 受试者必须接受标准且稳定的门诊剂量的 ACEI 或血管紧张素 II 受体拮抗剂至少 4 周。
• 接受利尿剂的受试者必须服用稳定剂量至少两周。
• 临床血容量正常：由无罗音、无胸腔积液或腹水炎以及不超过最小外周水肿所证实。

排除标准

• 由于缺血性心脏病、瓣膜病或与 CD 不同的任何其他病因引起的 CHF。
• 严重的主动脉瓣关闭不全
• 定义为 Mobitz 2 型或三度 AV 阻滞的基线高级 AV 阻滞
• 血清肌酐大于 2.5 mg/dl。
• 静息心率低于 45 bpm
• 已知恶性肿瘤和其他使预期寿命缩短不到 6 个月的严重疾病。
• 有 β 受体阻滞剂禁忌症的受试者：严重阻塞性慢性肺病、哮喘、严重肺动脉高压、1 型糖尿病或低血糖病史。
• 疑似或确诊的慢性传染病，包括艾滋病毒和乙型肝炎。
• 过去一年内滥用活性物质或酒精的历史。
• 临床上显着的精神疾病，可能对受试者的依从性和参与试验产生负面影响。
• 怀孕或哺乳。
• 器质性疾病或胃肠道手术会影响研究药物的口服吸收和药效学。
• 在上个月内注册和参与其他积极治疗试验。
• 未能提供书面知情同意书。

中断治疗

在下列情况下应中断试验治疗。

• 患者认为这符合他/她的最大利益。
• 研究者认为这是可取的或符合患者的最佳利益。
• 无法忍受的不良经历。
• 尽管调整了治疗，但仍存在危及生命的情况。

如果研究治疗药物中断，应尽一切努力在医学上可接受的情况下尽快恢复治疗。 重新开始剂量由研究者自行决定，剂量可能会减少或在最后一次剂量水平重新开始。 治疗中断的患者应继续按照协议的访问时间表和研究程序进行，药物配发除外。

治疗

FCV 研究所将提供整个试验期间所需的 ranurated 5 mg 比索洛尔片剂和匹配的安慰剂。 研究药物和安慰剂由哥伦比亚默克公司友情提供。

疗效评估

在随机化后的试验期间，每次访视都会进行疗效评估。 信息将以提供的 CRF 格式记录，涉及临床变量、不良事件 (AE)、严重不良事件 (SAE) 和终点。

每个主要终点都将记录在 SAE 表格和每个终点的单独对应表格中。

端点定义

心血管死亡：随机分组后两年内发生的任何可归因于心脏或血管原因的死亡。

非心血管死亡：随机分组后两年内发生的除心血管疾病外的任何原因死亡。

Hospital admission-hospitalization caused by heart failure：因心力衰竭恶化入院或就诊至少24小时。 它不包括已经安排好的手术和住院治疗，而不是由于随机分组后当前心力衰竭状况的恶化。

心力衰竭恶化：纽约心脏协会定义的至少一种功能等级下降发生在任何三个月的访视期间，需要正性肌力支持、IV 利尿剂、药物剂量调整或额外药物补偿。

感知生活质量恶化：明尼苏达州心力衰竭患者测试得分至少增加 10 分。 测试分数范围从 0（最好）到 100（最差）。

新房室传导阻滞：随机化后出现任何房室传导障碍，包括一级、二级和三级房室传导阻滞。

需要植入起搏器的心动过缓：由于包括病态窦房结综合征和房室传导阻滞在内的任何原因引起的心室率<50/分钟，引起症状或残疾，并符合目前植入永久性起搏器的适应症。

ICD：植入式心律转复除颤器，用于预防和治疗猝死、室性心动过速/心室颤动。

CRT：用于治疗晚期心力衰竭的心脏再同步化治疗或双心室起搏或心室双焦点起搏。

PM：用于治疗传导障碍的永久起搏器。 具有临床意义的室性心律失常：持续的单形性室性心动过速或心室颤动，伴有血流动力学或灌注改变、循环衰竭或晕厥引起的症状。

统计方法

描述性统计分析将由简单的频率分布、比例计算、平均值、它们各自的标准差和 95% 的置信区间组成。 对于组比较的效果，将根据因变量分布使用t检验和Mann-Whitney检验。 对于分类变量，将相应地应用卡方检验或精确 Fisher 检验。

患者存活率和住院率将使用 Kaplan-Meijer 估计和存活图进行描述。 Cox 回归将用于死亡时间和住院时间的多变量分析。

正式的疗效中期分析将在招募阶段一年后进行。

预期成绩

直接结果：研究结果将有助于确定可能有助于预防从 T. cruzi 感染发展为 CCM 的干预措施。 这可能会显着减轻哥伦比亚和其他暴露人群的 CD 负担。 这将对哥伦比亚人口的发病率和死亡率产生重大影响，主要是在 T. cruzi 血清阳性受试者流行率较高的地区，如桑坦德。 该项目的执行将使我们能够确定 b 受体阻滞剂疗法对 CCM 的影响以及自主神经系统的行为对受 T. cruzi 感染的受试者的死亡率和发病率的影响。 这项研究的结果也将产生需要的知识来为 CCM 患者建议新的治疗干预措施。

间接结果：该项目将有助于巩固复活节心血管基金会的临床研究小组以及已经在同一机构工作的恰加斯小组。

用于数据传输的策略

根据该领域文献的最新趋势，我们将尝试在以下临床期刊之一中获得该项目的结果：Circulation、美国心脏病学会杂志、美国心脏病学杂志以及以下基础期刊之一：感染与免疫，皇家热带医学与卫生学会汇刊。 从这项研究中获得的结果将在哥伦比亚心脏病学大会、哥伦比亚内科医学大会和至少一次国际会议（美洲心脏病学大会、美国心脏病学会会议或美国年会）上发表心脏协会）。 该战略将保证国际科学界对该课题成果的交流、讨论和评价。

研究小组的经验和研究小组的介绍。

属于 Fundación Cardiovascular del Oriente Colombiano (RIFCV) 研究所的研究小组成员是来自 FCV 医务人员和来自 VILANO 集团成员之一的 Instituto Colombiano de Investigacion ICIB 的医生。 RIFCV是一个公认的研究中心，得到了COLCIENCIAS的推动，并获得了两次经济支持。 在过去的三年里，RIFCV 得到了 COLCIENCIAS 的资助，开展了五个研究项目。 其中两个与此主题相关，目前正在执行中。 此外，RIFCV 还获得了卫生部的两个项目资助。 RIFCV还参与了十多个由制药公司资助的项目。

RIFCV是构成ICIB的机构之一。 该项目的三位研究人员（CAM、LAC、JPC）属于VILANOs组，该组已被COLCIENCAS认定为组A类。研究团队是由多个领域（基础科学、临床和流行病学），包括一名硕士、一名心脏病专家、一名硕士生和两名全科医生。 高学历和团队经验，可以开展高质量的高水平研究。 团队成员 Tree 在 CCM 的自主神经方面开展研究，其中一位一直在研究心力衰竭患者。