Étude d'intervention sur la cardiomyopathie de Chagas au bisoprolol : charité

ARRIÈRE-PLAN

La maladie de Chagas (MC) est une menace permanente pour près d'un quart de la population d'Amérique latine. Bien que la maladie ait été décrite dans presque toute l'Amérique centrale et du Sud, la présentation clinique et les caractéristiques épidémiologiques sont très variables entre les différentes zones d'endémie (1,2). Une large gamme de taux de prévalence a également été rapportée suggérant des différences locales dans la transmission de la maladie ainsi que des différences dans les vecteurs et les réservoirs (3). La cardiomyopathie de Chagas (CCM) représente un grave problème de santé publique dans la plupart des pays d'Amérique latine, et les statistiques les plus récentes fournies par l'Organisation mondiale de la santé indiquent que 100 millions de personnes sont exposées à la maladie et environ 20 millions sont actuellement infectées (4). Fait intéressant, en plus des foyers d'infection naturels, une augmentation de la transmission associée aux transfusions sanguines a également été observée. Ces statistiques sont considérées comme une sous-estimation des taux réels d'infection, probablement en raison du manque de rapports des communautés rurales à la retraite hautement endémiques. Dans les pays où la maladie est endémique comme la Colombie, le Venezuela et le Brésil, la prévalence globale de l'infection est en moyenne de 10 %. Cependant, dans les zones rurales fortement endémiques, les taux ont varié de 25 à 75 pour cent (5). La prévalence de l'infection varie considérablement même entre les villes et les provinces d'un même pays en raison des variations du climat, des conditions de logement, des mesures de santé publique et de l'urbanisation. La prévalence réelle de la maladie clinique de Chagas et le nombre de cas mortels sont largement inconnus, principalement parce que la notification des cas est pratiquement inexistante dans de nombreuses régions où la MC est hautement endémique. L'insuffisance cardiaque congestive (ICC) est une manifestation tardive de la MC qui résulte d'anomalies structurelles et de lésions étendues et irréversibles du myocarde. L'insuffisance cardiaque chez les patients infectés par T. cruzi survient généralement après 40 ans et suit un bloc AV ou un anévrisme ventriculaire. Cependant, lorsque l'ICC se développe chez des patients de moins de 30 ans, elle est fréquemment associée à une myocardite plus agressive et à un pronostic extrêmement sombre (1). La mortalité attribuable à la MC est liée à la gravité de la maladie cardiaque sous-jacente. Une mortalité très élevée est souvent observée chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive (2), cependant, la mortalité chez les patients séropositifs asymptomatiques varie considérablement entre les régions géographiques, ce qui suggère que d'autres facteurs peuvent influencer la gravité et le taux de progression de la maladie cardiaque. On pense que les dommages cardiaques dans la MC progressent lentement mais régulièrement sur des décennies, de la myocardite subclinique à des anomalies segmentaires légères avec des défauts de conduction, à des anomalies structurelles ventriculaires graves et enfin à une insuffisance cardiaque congestive manifeste et à une mort cardiaque subite.

Outre le mauvais pronostic de l'ICC due à la maladie de Chagas, il est important d'estimer le risque de complications et de décès chez les patients infectés par T. cruzi. Malheureusement, peu d'études cliniques se sont penchées sur ce problème. La plupart des patients infectés par T. cruzi ont une maladie clinique légère ou inexistante, cependant, le pourcentage de personnes infectées qui développeront des anomalies cardiaques détectables est d'environ 30 à 40 % (3), mais seulement 20 % d'entre elles développeront une atteinte cardiaque symptomatique (6) . Comme l'ICC d'autres causes, l'ICC due à la MC répond à la thérapie numérique, aux diurétiques et aux vasodilatateurs (7). De plus, certaines études ont montré que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) améliorent la survie des patients atteints d'ICC modérée à sévère due à la MC (8). En dépit de ses avantages sur les patients atteints d'ICC autre que la maladie de Chagas, il existe une incertitude considérable quant au rôle potentiel des inhibiteurs de l'ECA chez les patients atteints d'ICC due à la maladie de Chagas. Il a été démontré que le captopril et les inhibiteurs de l'ECA réduisent l'activation neurohormonale et les arythmies non mortelles chez un petit nombre de patients atteints d'insuffisance cardiaque de Chagas (8,9). Une autre intervention actuellement incluse dans la prise en charge des patients atteints d'ICC est l'utilisation de b-bloquants. Des études observationnelles (10) ainsi que des essais cliniques (11,12) ont montré que les b-bloquants réduisent la morbidité et la mortalité chez les patients atteints d'ICC. Les effets des b-bloquants sur les patients atteints d'ICC sont étudiés dans des essais cliniques à grande échelle (13-19). Apparemment, l'hyperstimulation sympathique cardiaque qui aide initialement à préserver la fonction ventriculaire chez les patients atteints d'ICC entraîne plus tard un risque accru d'arythmie cardiaque et de mort subite (20). L'antagonisme des récepteurs β-adrénergiques semble protéger contre les effets délétères de la stimulation sympathique chronique ( 21). De plus, les b-bloquants réduisent la fréquence cardiaque, améliorent l'équilibre énergétique myocardique et conduisent à une relation force-fréquence moins négative. Ces effets contribuent aux avantages du traitement par les b-bloquants chez les patients atteints d'ICC. Des études cliniques avec le carvédilol, un a1 et un b-bloquant non sélectif, confirment davantage les effets bénéfiques de l'antagonisme des récepteurs b-adrénergiques (18,19,23,24). Les résultats de l'essai américain CARVEDILOL et COPERNICUS suggèrent que le pronostic de l'ICC peut dépendre en partie de l'amélioration de la dysfonction ventriculaire gauche ainsi que de la réduction de l'activité sympathique (18,23). Cependant, des données supplémentaires sont nécessaires pour définir plus précisément les relations entre la réduction de la fréquence cardiaque, l'amélioration de la fonction ventriculaire gauche et la survie chez les patients atteints d'ICC. Dans certaines études comme CIBIS II et MERIT HF, les effets bénéfiques des b-bloquants sélectifs sur la morbi-mortalité ont été observés spécialement chez les patients des classes fonctionnelles II et III. Dans COPERNICUS, un essai clinique multicentrique contrôlé par placebo avec le carvédilol, ces effets ont été constatés même chez les patients de classe fonctionnelle IV (23), démontrant que les patients atteints d'ICC, indépendamment de leur classe fonctionnelle, devraient recevoir un traitement par b-bloquants. Les directives actuelles pour la prise en charge de l'ICC recommandent fortement l'utilisation du bêta-bloquant dans la prise en charge de l'ICC. Cependant, ces avantages n'ont pas été prouvés dans la cardiomyopathie de Chagas (25,26). Néanmoins, il y a des raisons de croire que le bêtabloquant sera bénéfique pour ces patients.

Premièrement, les patients atteints d'ICC due à la MC ont une pression télédiastolique élevée associée à une pression artérielle systémique basse, ce qui entraîne un faible gradient de pression transmyocardique et une ischémie sous-endocardique. Par conséquent, la réduction de la demande myocardique en oxygène due au bêta-blocage pourrait être bénéfique dans cette situation, même chez les patients atteints d'ICC non ischémique. Deuxièmement, la réduction des morts cardiaques subites et des arythmies ventriculaires graves suggère qu'un effet anti-arythmique est une composante importante du bêta-blocage. Cet effet anti-arythmique s'explique non seulement sur une base anti-ischémique mais également par le blocage de l'activité sympathique, qui est en effet augmentée chez les patients atteints de cardiomyopathie de Chagas. Troisièmement, l'activation prolongée du système nerveux sympathique peut accélérer la progression de l'insuffisance cardiaque, et le taux de progression peut être considérablement réduit en utilisant des agents pharmacologiques qui interfèrent avec l'activité sympathique dans le cœur et les vaisseaux sanguins périphériques. Il existe des preuves claires d'une augmentation des anticorps bêta-adrénergiques circulants dans la maladie de Chagas, fournissant un soutien théorique supplémentaire à l'utilisation du blocage bêta-adrénergique dans ce groupe de patients.

Les bêta-bloquants dont l'efficacité a déjà été prouvée chez les patients atteints d'ICC sont le métoprolol, le bisoprolol et le carvédilol, des médicaments qui ont été testés chez plus de 10 000 patients dans plus de 20 essais cliniques contrôlés par placebo portant sur des hommes et des femmes souffrant de dysfonction systolique due à l'ischémie, à l'hypertension et à la dilatation cardiomyopathie idiopathique.

Le bisoprolol est un bêta-bloquant sélectif avec la sélectivité la plus élevée pour ce récepteur, à des doses inférieures à 10 mg, il a très peu ou pas d'effet sur les récepteurs bêta-2. Le bisoprolol a été testé pour la première fois dans l'ICC dans l'essai CIBIS I qui a recruté 641 patients et a montré une amélioration de la classe fonctionnelle, moins d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque et une tendance à l'amélioration de la survie. Le CIBIS II randomisé beaucoup plus important a assigné 2647 patients atteints d'IC ​​de classe III ou IV et d'une FEVG inférieure à 40 % au bisoprolol ou à un placebo, les patients ont également reçu un traitement standard avec des diurétiques et des inhibiteurs de l'ECA. Après un suivi moyen de 1,4 an, l'essai a été arrêté prématurément lorsque les bénéfices ont été observés dans le groupe de traitement actif : réduction significative de la mortalité totale toutes causes confondues (11,8 contre 17,3 %) indépendante de la gravité ou de la cause de l'IC . Cet avantage était principalement dû à une réduction de la drépanocytose (3,6 contre 6,3 %, p 0,001), avec une tendance non significative à une diminution du nombre de décès dus à l'insuffisance cardiaque, une réduction significative de 15 % des admissions à l'hôpital pour toute cause et une réduction de 30 % des admissions pour HF (p 0,0001).

Compte tenu de tous les effets bénéfiques des bêta-bloquants chez les patients atteints d'ICC légère à sévère due à une maladie ischémique et non ischémique, il n'existe aucune donnée concernant ses effets potentiels chez les patients atteints d'ICC due à la maladie de Chagas. Sur la base de ce qui précède, nous proposons de développer un essai clinique multicentrique contrôlé par placebo pour évaluer l'effet du bisoprolol chez les patients atteints d'ICC due à la MC.

OBJECTIFS

Objectif principal:

Étudier l'effet du bisoprolol, un bêta-bloquant, sur la survie et les taux d'hospitalisation pour IC, ainsi que d'autres critères de jugement prédéfinis chez les patients atteints de cardiomyopathie de Chagas et d'insuffisance cardiaque.

Objectif secondaire :

Étudier l'effet du bisoprolol, un bêta-bloquant, sur la qualité de vie, la progression vers un bloc cardiaque et la nécessité d'une électrothérapie (c. stimulateur cardiaque, ICD, CRT).

RÉSULTATS

Résultats principaux :

Le composé de la première occurrence de N'IMPORTE QUEL des éléments suivants

• Mort cardiovasculaire.
• Hospitalisation causée par une insuffisance cardiaque.
• Événements cardiovasculaires indésirables majeurs : accident vasculaire cérébral, embolie systémique, mort subite réanimée.
• Bradycardie nécessitant l'implantation d'un stimulateur cardiaque.
• Tachycardie ventriculaire monomorphe soutenue cliniquement significative provoquant une syncope : tachycardie ventriculaire soutenue ou fibrillation ventriculaire.

Résultats secondaires :

• Décès non cardiovasculaire.
• Aggravation de l'insuffisance cardiaque ou mortalité liée à l'ICC.
• Nouveau bloc AV.
• Besoin d'un défibrillateur automatique implantable (ICD), d'une thérapie de resynchronisation cardiaque (CRT) ou d'une thérapie par stimulateur cardiaque (PM).
• Détérioration de la qualité de vie perçue.

HYPOTHÈSES

• Le bisoprolol réduira la mortalité cardiovasculaire chez les patients atteints de cardiomyopathie de Chagas avec insuffisance cardiaque de classe fonctionnelle NYHA II à IV.
• Le bisoprolol est sans danger chez les patients sans bloc cardiaque avancé.
• Le bisoprolol réduira considérablement les taux d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque chez les patients atteints de cardiomyopathie de Chagas dans la classe fonctionnelle NYHA II à

ÉTUDIER LE DESIGN

CHARITY est une étude prospective multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et à titration forcée chez des sujets atteints d'ICC secondaire à la CCM. Les sujets inscrits recevront un placebo ou du bisoprolol en plus du traitement standard pour l'insuffisance cardiaque chronique qui comprend un inhibiteur de l'ECA et peut inclure des diurétiques ou d'autres médicaments tels que la digitale ou les nitrates pour l'insuffisance cardiaque.

Les patients inclus dans CHARITY doivent recevoir des doses stables d'un IEC. Des diurétiques peuvent être ajoutés au traitement selon les besoins, mais les patients doivent recevoir des doses stables de chaque médicament pendant quatre semaines avant la randomisation.

500 sujets seront randomisés dans deux bras ; l'un recevra du bisoprolol par voie orale et l'autre un placebo, pendant la durée de l'étude. La titration forcée commencera avec la dose orale la plus faible de 2,5 mg qd et sera augmentée par paliers de 2,5 mg toutes les deux semaines jusqu'à ce que la dose maximale tolérée soit atteinte ou que 10 mg qd soient atteints. En cas d'intolérance, la dose sera réduite à la dose inférieure précédemment tolérée. Les sujets ne tolérant pas la dose inférieure de 2,5 qd auront une interruption de traitement. La dose la mieux tolérée sera poursuivie pendant un mois, puis une visite de sécurité réévaluera la tolérance. Par la suite, les patients seront contrôlés tous les trois mois jusqu'à ce qu'ils terminent la période de suivi moyenne de deux ans. Le traitement standard de l'insuffisance cardiaque avec des inhibiteurs de l'ECA, des diurétiques, des digitaliques et des nitrates sera fortement renforcé dans les deux bras parallèles.

AVEUGLANT

Les patients et les investigateurs resteront en aveugle pendant l'essai. Les codes de traitement resteront masqués jusqu'à ce que la base de données soit verrouillée pour l'analyse finale.

CONSIDÉRATIONS DE PRÉTRAITEMENT

Les signes vitaux de base seront obtenus avec les patients en position assise et après 3 minutes en position debout.

Des ECG à douze dérivations seront enregistrés chez chaque patient. La fraction d'éjection ventriculaire gauche au repos sera déterminée par échocardiographie, en utilisant une règle de Simpsons modifiée pour calculer les volumes VG.

Le questionnaire sur la qualité de vie sera administré à deux semaines d'intervalle lors de l'examen de référence à l'aide d'une version traduite et validée du questionnaire du Minnesota sur les personnes atteintes d'insuffisance cardiaque.

Un minimum de deux tests de marche dans un couloir de 6 minutes une fois par semaine sur une période de 2 semaines sera effectué. La dernière valeur sera utilisée si elle se situe à moins de 10 % de la valeur précédente.

PÉRIODE DE SUIVI

Les tracés ECG seront enregistrés lors de la visite de sécurité et à 1 et 2 ans. Les patients seront suivis pendant deux ans après la randomisation. Des échocardiogrammes répétés seront enregistrés à 1 et 2 ans de suivi avec un questionnaire de qualité de vie HF et des tests de marche de six minutes.

Des mesures cliniques seront obtenues tous les trois mois ainsi qu'une évaluation de l'observance et de la tolérance au traitement. Les événements de mortalité et d'hospitalisation seront déterminés par entretien téléphonique et vérifiés par l'examen des dossiers hospitaliers, jusqu'à deux ans après la randomisation.

COMITÉS DE SUIVI

Comité d'organisation

Le comité a la responsabilité globale de produire et de réaliser une conception scientifiquement solide et d'assurer un rapport précis de l'étude. À ce titre, le comité de pilotage doit traiter et résoudre les problèmes scientifiques rencontrés au cours de l'étude. Ce comité se réunira au moins deux fois par an. Le rôle principal du comité de pilotage est l'élaboration du protocole et du CRF et d'assurer la conduite appropriée de l'essai. Le comité de pilotage est composé des investigateurs principaux et des investigateurs du site. Le président du comité de pilotage est le chercheur principal. La principale publication scientifique rapportant les résultats de l'étude relève de la responsabilité du comité de pilotage.

Comité des opérations de BIENFAISANCE

Le comité des opérations sera composé d'un groupe restreint de membres du comité directeur choisis pour leur expertise et leur expérience spécifiques. Ce groupe sera chargé de s'assurer que l'exécution et la gestion de l'étude sont de la plus haute qualité.

Bureau de projet FCVRI

Le bureau du projet FCVRI est situé à l'Instituto de Investigaciones-FCV à Bucaramanga, Santander, Colombie, est indépendant et sa fonction principale est de faciliter et de superviser l'exécution de l'étude. Le bureau du projet FCV tiendra le comité des opérations informé de l'avancement et du déroulement de l'essai et fournira un soutien administratif et méthodologique continu au comité d'adjudication de l'événement et au DSMB.

Commission de surveillance des données et de la sécurité (DSMB)

Le DSMB comprendra au moins 2 cardiologues éminents et un neurologue, ainsi qu'un statisticien. Leur mandat sera de fournir un examen continu de la sécurité de tous les traitements expérimentaux.

Comité des événements indésirables et d'adjudication

Le comité d'adjudication des événements est chargé de valider tous les principaux résultats mortels et non mortels signalés et de valider la classification des causes de décès. Le processus d'adjudication de l'événement sera coordonné au bureau du projet FCVRI à Bucaramanga. Ce comité, composé d'experts du domaine examinera, en aveugle ; tous les événements de résultats signalés pour assurer la cohérence et la validité de l'évaluation des résultats. Leurs décisions seront basées sur des données cliniques aveugles fournies et ils prendront en compte les impressions de l'investigateur clinique. Leurs décisions seront utilisées dans l'analyse finale. Le comité EI (AE-AC) est composé d'experts cliniques et d'un chercheur principal. Ses responsabilités sont d'examiner et de vérifier chaque EI, EIG et effet indésirable du médicament (EIM) signalé, et de superviser que toutes les informations pertinentes sur les EIG sont complètes. L'AE-EC validera tous les SAE en aveugle et informera les enquêteurs, les comités d'éthique indépendants et les autorités de réglementation de tous les SAE et des EI cliniquement pertinents. L'AE-EC validera également les résultats en fournissant des classifications et des définitions standard et en examinant les informations complémentaires fournies par les enquêteurs.

SÉLECTION ET RETRAIT DES SUJETS

Critère d'intégration

• Hommes ou femmes âgés de 18 à 70 ans.
• Symptômes d'insuffisance cardiaque Classe fonctionnelle NYHA II à IV
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 40 % déterminée par échocardiographie bidimensionnelle en utilisant la règle de Simpsons modifiée pour les volumes ventriculaires.
• Les sujets doivent recevoir des doses ambulatoires standard et stables d'IECA ou d'antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II pendant au moins quatre semaines.
• Les sujets recevant des diurétiques doivent recevoir une dose stable pendant au moins deux semaines.
• Euvolémie clinique : comme en témoigne l'absence de râles, pas d'épanchement pleural ou d'ascite et pas plus qu'un œdème périphérique minimal.

Critère d'exclusion

• ICC due à une cardiopathie ischémique, une maladie valvulaire ou toute autre étiologie différente de la MC.
• Insuffisance aortique sévère
• Bloc AV avancé de base défini comme un bloc AV Mobitz de type 2 ou du troisième degré
• Créatinine sérique supérieure à 2,5 mg/dl.
• Fréquence cardiaque au repos inférieure à 45 bpm
• Malignité connue et autre maladie grave qui raccourcit l'espérance de vie de moins de 6 mois.
• Sujets présentant des contre-indications aux bêta-bloquants : maladie pulmonaire chronique obstructive sévère, asthme, hypertension pulmonaire sévère, diabète sucré de type 1 ou antécédents d'hypoglycémie.
• Maladie infectieuse chronique suspectée ou confirmée, y compris le VIH et l'hépatite B.
• Antécédents d'abus de substances actives ou d'alcool au cours de la dernière année.
• Maladie psychiatrique cliniquement significative pouvant affecter négativement l'observance du sujet et sa participation à l'essai.
• Grossesse ou allaitement.
• Maladie organique ou chirurgie gastro-intestinale pouvant affecter l'absorption orale et la pharmacodynamie du médicament à l'étude.
• Inscription et participation à un autre essai de traitement actif au cours du mois précédent.
• Défaut de fournir un consentement éclairé écrit.

Interruption du traitement

Le traitement d'essai doit être interrompu dans les conditions suivantes.

• Le patient décide que c'est dans son meilleur intérêt.
• L'investigateur considère qu'il est souhaitable ou dans le meilleur intérêt des patients.
• Expérience(s) indésirable(s) intolérable(s).
• Présence d'affections menaçant le pronostic vital malgré l'ajustement du traitement.

Si le traitement de l'étude est interrompu, tous les efforts doivent être faits pour rétablir le traitement dès que possible et médicalement acceptable. La dose de réinitiation est déterminée à la discrétion des investigateurs et la dose peut être réduite ou redémarrée au dernier niveau de dose. Les patients dont le traitement a été interrompu doivent poursuivre le calendrier des visites et les procédures d'étude des protocoles, à l'exception de la délivrance des médicaments.

TRAITEMENTS

L'Institut de recherche FCV fournira des comprimés de bisoprolol ranurés à 5 mg et le placebo correspondant nécessaires pour toute la durée de l'essai. Le médicament à l'étude et le placebo ont été gracieusement fournis par Merck Colombie.

ÉVALUATION DE L'EFFICACITÉ

Des évaluations d'efficacité seront effectuées à chaque visite pendant l'essai après la randomisation. Les informations seront enregistrées dans les formats CRF fournis traitant des variables cliniques, des événements indésirables (EI), des événements indésirables graves (EIG) et des paramètres.

Chacun des critères d'évaluation principaux sera enregistré sur le formulaire SAE et dans le formulaire individuel correspondant à chaque critère d'évaluation.

Définitions des terminaux

Décès cardiovasculaire : tout décès attribuable à une cause cardiaque ou vasculaire survenant dans les deux ans suivant la randomisation.

Décès non cardiovasculaire : décès toute cause à l'exclusion des maladies cardiovasculaires survenant dans les deux ans suivant la randomisation.

Hospitalisation-hospitalisation causée par une insuffisance cardiaque : admission dans un hôpital ou une clinique pendant au moins 24 heures causée par une aggravation de l'insuffisance cardiaque. Il exclut les procédures et les hospitalisations pour des procédures programmées et non dues à une aggravation de l'insuffisance cardiaque actuelle depuis la randomisation.

Aggravation de l'insuffisance cardiaque : déclin d'au moins une classe fonctionnelle telle que définie par la New York Heart Association survenant au cours de toute période inter-visites de trois mois nécessitant un soutien inotrope, des diurétiques IV, des ajustements de dose de médicaments ou des médicaments supplémentaires pour compensation.

Détérioration de la qualité de vie perçue : augmentation du score au test d'au moins 10 points du Minnesota vivant avec une insuffisance cardiaque. Le score des tests varie de 0 (le meilleur) à 100 (le pire).

Nouveau bloc AV : apparition de tout trouble de la conduction AV y compris bloc AV du premier, deuxième et troisième degré après randomisation.

Bradycardie nécessitant l'implantation d'un stimulateur cardiaque : fréquences ventriculaires < 50 par minute, quelle qu'en soit la cause, y compris la maladie des sinus et le bloc AV, provoquant des symptômes ou une invalidité et répondant aux indications actuelles d'implantation permanente d'un stimulateur cardiaque.

ICD : Défibrillateur automatique implantable indiqué pour la prévention et le traitement de la mort subite, de la tachycardie ventriculaire/fibrillation ventriculaire.

CRT : thérapie de resynchronisation cardiaque ou stimulation biventriculaire ou stimulation ventriculaire bifocale pour le traitement de l'insuffisance cardiaque avancée.

PM : stimulateur permanent pour le traitement des troubles de la conduction. Arythmies ventriculaires cliniquement significatives : tachycardie ventriculaire monomorphe soutenue ou fibrillation ventriculaire avec des symptômes causés par des altérations hémodynamiques ou de la perfusion, un collapsus circulatoire ou une syncope.

MÉTHODES STATISTIQUES

L'analyse statistique descriptive sera composée d'une distribution simple des fréquences, du calcul des proportions, des moyennes, de leurs écarts-types respectifs et des intervalles de confiance à 95 %. Pour les effets de la comparaison de groupe, le test t et les tests de Mann-Whitney seront utilisés selon la distribution des variables dépendantes. Pour les variables catégorielles, le test du Chi-carré ou le test exact de Fisher sera appliqué comme correspondant.

Les taux de survie et d'hospitalisation des patients seront décrits à l'aide d'estimations de Kaplan-Meijer et de graphiques de survie. La régression de Cox sera utilisée pour l'analyse multivariée du temps jusqu'au décès et du temps jusqu'à l'hospitalisation.

Des analyses intermédiaires formelles d'efficacité auront lieu un an après la phase de recrutement.

Résultats attendus

Résultats directs : Les résultats de l'étude aideront à identifier les interventions potentiellement utiles pour prévenir la progression de l'infection à T. cruzi vers le CCM. Cela peut réduire considérablement le fardeau de la MC chez les colombiens et les autres populations exposées. Cela aura un impact significatif sur la morbidité et la mortalité de la population colombienne, principalement dans les zones à forte prévalence de sujets séropositifs pour T. cruzi comme Santander. L'exécution de ce projet nous permettra de déterminer l'effet de la thérapie b-bloquante sur le CCM et le comportement du système nerveux autonome sur la mortalité et la morbidité des sujets infectés par T. cruzi. Les résultats de cette étude permettront également de faire émerger le besoin de connaissances pour proposer de nouvelles interventions thérapeutiques pour les patients atteints de CCM.

Résultats indirects : Ce projet contribuera à consolider le groupe de recherche clinique de la Fondation cardiovasculaire de Pâques ainsi que le groupe Chagas qui travaille déjà dans la même institution.

Stratégie à utiliser pour le transfert de données

Selon les tendances récentes de la littérature de terrain, nous essaierons d'obtenir les résultats de ce projet dans l'une des revues cliniques suivantes : Circulation, Journal of the American College of Cardiology, American Journal of Cardiology et une autre dans l'une des revues de base suivantes. : Infection and Immunity, Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene. Les résultats obtenus de cette étude seront présentés au Congrès colombien de cardiologie, au Congrès colombien de médecine interne et au moins à une réunion internationale (Congrès interaméricain de cardiologie, Réunion de l'American College of Cardiology ou Réunion annuelle de l'American association du coeur). Cette stratégie garantira la communication, la discussion et l'évaluation des résultats par la communauté scientifique internationale dans ce domaine.

Expérience du groupe de recherche et présentation de l'équipe de recherche.

Les membres de l'équipe de recherche appartiennent à l'Institut de recherche de la Fundación Cardiovascular del Oriente Colombiano (RIFCV) sont des médecins du personnel médical de la FCV et de l'Instituto Colombiano de Investigacion ICIB, l'un des membres du groupe VILANO. Le RIFCV est un centre de recherche reconnu, qui a été promu par COLCIENCIAS et qui a reçu un double soutien économique. Au cours des trois dernières années, le RIFCV a été financé par COLCIENCIAS pour réaliser cinq projets de recherche. Deux d'entre eux, liés à ce sujet, sont en cours de réalisation en ce moment. Par ailleurs, le RIFCV a également été financé par le Ministère de la Santé pour deux projets. Le RIFCV a également participé à plus d'une dizaine de projets financés par des laboratoires pharmaceutiques.

Le RIFCV est l'une des institutions qui constituent l'ICIB. Trois des chercheurs de ce projet, (CAM, LAC, JPC) appartiennent au groupe VILANOs, qui a été qualifié par COLCIENCAS de groupe classe A. L'équipe de recherche est un groupe multidisciplinaire constitué de médecins de plusieurs domaines (science fondamentale, clinique et épidémiologie) et comprend un master, trois cardiologues, un étudiant en master et deux médecins généralistes. Le haut degré académique et l'expérience du groupe permettent de mener des recherches de haut niveau de bonne qualité. Trois des membres de l'équipe ont développé des recherches sur les aspects autonomes de la CCM et un a travaillé sur des patients souffrant d'insuffisance cardiaque.