シャーガス心筋症 ビソプロロール介入研究: 慈善団体

バックグラウンド

シャーガス病 (CD) は、ラテン アメリカの人口のほぼ 4 分の 1 にとって永続的な脅威です。 この疾患は、ほぼすべての中南米で報告されていますが、臨床症状と疫学的特徴は、流行地域によって大きく異なります (1,2)。 広い範囲の有病率も報告されており、病気の伝播の地域的な違い、およびベクターとリザーバーの違いを示唆しています(3)。 シャーガス心筋症 (CCM) は、ほとんどのラテンアメリカ諸国で深刻な公衆衛生上の問題を表しており、世界保健機関によって提供された最新の統計では、1 億人がこの病気にさらされ、現在約 2,000 万人が感染していることを示しています (4)。 興味深いことに、自然感染病巣に加えて、輸血に関連する感染の増加も注目されています。 これらの統計は、実際の感染率を過小評価していると考えられています。これは、非常に風土病の引退した農村地域からの報告が不足しているためと考えられます。 コロンビア、ベネズエラ、ブラジルなど、この病気が蔓延している国では、全体的な感染率は平均 10% です。 ただし、非常に風土病の農村地域では、発生率は 25 ～ 75% の範囲です (5)。 感染率は、気候、住宅事情、公衆衛生対策、および都市化の違いにより、同じ国内の都市や地方の間でも大きく異なります。 臨床的なシャーガス病の実際の有病率と症例の死亡者数は、主に CD が非常に風土病である多くの地域で症例報告が事実上存在しないため、ほとんどわかっていません。 うっ血性心不全 (CHF) は、CD の晩期症状であり、構造異常と心筋への広範かつ不可逆的な損傷に起因します。 T. cruzi 感染患者の心不全は、通常 40 歳以降に発生し、房室ブロックまたは心室瘤に続きます。 しかし、CHF が 30 歳未満の患者に発症すると、より進行性の心筋炎と非常に予後不良な状態になることがよくあります (1)。 CDに起因する死亡率は、基礎となる心臓病の重症度に関連しています。 うっ血性心不全の患者では非常に高い死亡率が見られることがよくありますが (2)、無症候性の血清陽性患者の死亡率は地域によって大きく異なり、他の要因が心疾患の重症度と進行率に影響を与える可能性があることを示唆しています。 CD における心臓の損傷は、潜在性心筋炎から伝導障害を伴う軽度の分節異常、重度の心室構造異常、そして最終的に明らかなうっ血性心不全および心臓突然死に至るまで、数十年にわたってゆっくりと着実に進行すると考えられています。

シャーガス病による CHF の予後不良に加えて、T. cruzi に感染した患者の合併症と死亡のリスクを推定することが重要です。 残念ながら、この問題に取り組んだ臨床研究はほとんどありません。 T. cruzi に感染した患者のほとんどは、軽症または臨床症状を呈していませんが、検出可能な心臓の異常を発症する感染者の割合は約 30 ～ 40% (3) ですが、症候性心臓障害を発症するのはそのうちの 20% のみです (6)。 . 他の原因によるCHFと同様に、CDによるCHFはデジタル、利尿薬、および血管拡張薬による治療に反応します(7)。 さらに、いくつかの研究では、アンギオテンシン変換酵素 (ACE) 阻害剤が CD による中等度から重度の CHF 患者の生存を改善することが示されています (8)。 非シャーガス病 CHF の患者に対するその利点にもかかわらず、シャーガス病による CHF 患者における ACE 阻害剤の潜在的な役割についてはかなりの不確実性があります。 カプトプリルと ACE 阻害剤は、少数のシャーガス心不全患者で神経ホルモンの活性化と非致死性不整脈を軽減することが示されています (8,9)。 CHF 患者の管理に現在含まれている別の介入は、b ブロッカーの使用です。 観察研究 (10) と臨床試験 (11、12) は、β遮断薬が CHF 患者の罹患率と死亡率を低下させることを示しています。 CHF 患者に対する β 遮断薬の効果は、大規模な臨床試験で研究されています (13-19)。 どうやら、最初はCHF患者の心室機能を維持するのに役立つ心臓の交感神経の過剰刺激が、後に心臓の不整脈と突然死のリスクを高める結果となる(20)。 21)。 さらに、βブロッカーは心拍数を減らし、心筋のエネルギーバランスを改善し、力と周波数の負の関係を少なくします。 これらの効果は、CHF患者におけるβブロッカー療法の利点に貢献しています。 α1および非選択的βブロッカーであるカルベジロールを用いた臨床研究は、βアドレナリン受容体拮抗作用の有益な効果をさらに裏付けています(18,19,23,24)。 米国の CARVEDILOL および COPERNICUS 試験の結果は、CHF の予後は左心室機能障害の改善と交感神経活動の低下に部分的に依存する可能性があることを示唆しています (18,23)。 ただし、心拍数の減少、左心室機能の改善、およびCHF患者の生存率の関係をより正確に定義するには、追加のデータが必要です。 CIBIS II や MERIT HF などのいくつかの研究では、罹患率と死亡率に対する選択的βブロッカーの有益な効果が、特に機能クラス II と III の患者で観察されました。 カルベジロールを用いた COPERNICUS 多中心プラセボ対照臨床試験では、機能クラス IV の患者でもこれらの効果が確認され(23)、CHF 患者は機能クラスとは無関係に β 遮断薬療法を受けるべきであることが示された。 CHF の管理に関する現在のガイドラインでは、CHF の管理にベータ遮断薬を使用することを強く推奨しています。 しかし、これらの利点はシャーガス心筋症では証明されていません (25,26)。 それにもかかわらず、ベータ遮断がこれらの患者に有益であると信じる理由があります.

第１に、ＣＤによるＣＨＦを有する患者は、低経心筋圧勾配および心内膜下虚血につながる低い全身血圧に関連する拡張終末圧の上昇を有する。 したがって、ベータ遮断による心筋酸素需要の減少は、非虚血性 CHF 患者であっても、この状況で有益であると期待できます。 第二に、心臓突然死と深刻な心室性不整脈の減少は、抗不整脈効果がベータ遮断の重要な要素であることを示唆しています。 この抗不整脈効果は、抗虚血性ベースだけでなく、シャーガス心筋症患者で実際に増加する交感神経活動の遮断によっても説明できます。 第三に、交感神経系の長期にわたる活性化は、心不全の進行を加速する可能性があり、進行速度は、心臓および末梢血管の交感神経活動を妨げる薬理学的薬剤を使用して大幅に減少させることができます. シャーガス病における循環ベータアドレナリン抗体の増加の明確な証拠があり、このグループの患者におけるベータアドレナリン遮断の使用をさらに理論的にサポートしています。

CHF患者に有益であることがすでに証明されているベータ遮断薬は、メトプロロール、ビソプロロール、およびカルベジロールであり、虚血、高血圧、および拡張による収縮機能障害を持つ男性と女性を登録する20以上のプラセボ対照臨床試験で10,000人以上の患者でテストされた薬物です。特発性心筋症。

ビソプロロールは、この受容体に対する選択性が最も高いベータ 1 選択的遮断薬であり、10 mg 未満の用量では、ベータ 2 受容体にほとんどまたはまったく影響を与えません。 ビソプロロールは、641人の患者を登録したCIBIS I試験でCHFで最初にテストされ、機能クラスの改善、心不全による入院の減少、および生存率の改善傾向が示されました. はるかに大規模な無作為化 CIBIS II では、クラス III または IV HF で LVEF が 40% 未満の 2,647 人の患者がビソプロロールまたはプラセボに割り当てられ、患者は利尿剤と ACE 阻害剤による標準治療も受けました。 平均 1.4 年の追跡調査の後、実薬治療群で利益が観察された時点で、試験は時期尚早に中止されました。心不全の重症度や原因とは関係なく、総死亡率が大幅に減少しました (11.8 対 17.3%)。 . この利点は、主に SCD の減少によるもので (3.6 対 6.3%、p 0.001)、HF による死亡が減少する傾向は有意ではなく、あらゆる原因による入院が 15% 減少し、入院が 30% 減少しました。 HF (p 0.0001)。

虚血性疾患および非虚血性疾患による軽度から重度の CHF 患者におけるベータ遮断薬のすべての有益な効果を考慮すると、シャーガス病による CHF 患者におけるその潜在的な効果に関するデータはありません。 前述に基づいて、CDによるCHF患者におけるビソプロロールの効果を評価するために、多施設プラセボ対照臨床試験を開発することを提案します。

目的

第一目的：

シャーガス心筋症と心不全患者の生存率と心不全入院率、およびその他の以前に定義されたアウトカムに対するベータ遮断薬ビソプロロールの効果を調査すること。

副次的な目的:

生活の質、心臓ブロックへの進行、および電気療法の必要性に対するベータ遮断薬ビソプロロールの効果を調査する ペースメーカー、ICD、CRT)。

結果

主な結果:

次のいずれかの最初の出現の合成

• 心血管死。
• 心不全による入院。
• 主な有害心血管イベント：脳卒中、全身塞栓症、蘇生突然死。
• -ペースメーカーの植え込みが必要な徐脈。
• 失神を引き起こす臨床的に重要な持続性単形性心室頻拍：持続性心室頻拍または心室細動。

副次的結果:

• 非心血管死。
• CHFに関連する心不全の悪化または死亡。
• 新しい AV ブロック。
• 植込み型除細動器 (ICD)、心臓再同期療法 (CRT)、またはペースメーカー療法 (PM) の必要性。
• 知覚される生活の質の悪化。

仮説

• ビソプロロールは、心不全機能クラスNYHA II～IVのシャーガス心筋症患者の心血管死を減少させます。
• ビソプロロールは、心ブロックが進行していない患者でも安全です。
• ビソプロロールは、機能分類 NYHA II のシャーガス心筋症患者の心不全による入院率を大幅に低下させます。

研究デザイン

CHARITY は、CCM に続発する CHF 患者を対象とした多施設無作為化前向き二重盲検プラセボ対照強制漸増試験です。 登録された被験者は、ACE阻害剤を含む慢性心不全の標準治療に加えて、プラセボまたはビソプロロールを受け取り、利尿薬または心不全のジギタリスまたは硝酸塩などの他の薬物を含む場合があります。

CHARITY に含まれる患者は、安定した用量の ACE 阻害剤を服用している必要があります。 必要に応じて利尿剤を治療に追加することができますが、患者は無作為化前の 4 週間、各薬剤の用量を一定に保つ必要があります。

500 人の被験者が 2 つのアームに無作為に割り付けられます。研究期間中、1人は経口ビソプロロールを受け取り、もう1人はプラセボを受け取ります。 強制用量設定は、最低経口用量の 2.5 mg 1 日 1 回から開始し、最大耐量に達するか、10 mg 1 日 1 回に達するまで、2 週間ごとに 2.5 mg ずつ増量していきます。 不耐性の場合、用量は以前に許容されたより低い用量に減らされます。 2.5qdの低用量に耐えられない被験者は、治療を中断します。 最適な耐量を 1 か月間継続し、その後セキュリティ訪問で耐量を再評価します。 その後、患者は、2 年間の平均追跡期間が完了するまで、3 か月ごとに管理されます。 ACE阻害薬、利尿薬、ジギタリス、硝酸塩による標準的な心不全治療は、両方の並行治療群で強力に強化されます。

まばたき

患者と治験責任医師は、試験中は盲検のままです。 データベースが最終分析のためにロックされるまで、処理コードはブラインドのままになります。

治療前の考慮事項

ベースラインのバイタルサインは、患者が座位で取得され、立位で 3 分後に取得されます。

各患者の 12 誘導心電図が記録されます。 安静時の左心室駆出率は、LV ボリュームを計算するために修正されたシンプソンズ規則を使用して、心エコー検査によって決定されます。

生活の質のアンケートは、ミネソタ州心不全アンケートの翻訳検証済みバージョンを使用して、ベースライン検査中に2週間間隔で管理されます。

2 週間にわたって週に 1 回、最低 2 回の 6 分間の廊下歩行テストが実施されます。 前の値の 10% 以内の場合、最後の値が使用されます。

フォローアップ期間

セキュリティ訪問中、および1年目と2年目にECGトレースが記録されます。 無作為化後、患者は2年間追跡されます。 心エコー図の繰り返しは、1年および2年のフォローアップで、HF生活の質のアンケートおよび6分間の歩行テストとともに記録されます。

臨床測定値は、治療の順守と耐性の評価とともに、3か月ごとに取得されます。 死亡率および入院イベントは、無作為化から 2 年後まで、電話インタビューによって確認され、病院カルテのレビューで検証されます。

監視委員会

運営委員会

委員会は、科学的に健全なデザインを作成および実施し、研究の正確な報告を確実にするための全体的な責任を負っています。 その立場で、運営委員会は研究中に遭遇した科学的問題に取り組み、解決しなければなりません。 この委員会は、少なくとも年に 2 回開催されます。 運営委員会の主な役割は、治験実施計画書と CRF の開発と、治験の適切な実施を確保することです。 運営委員会は、主任研究者とサイト研究者によって構成されています。 運営委員会の議長は主任研究者です。 研究結果を報告する主要な科学出版物は、運営委員会の責任です。

CHARITY運営委員会

運営委員会は、特定の専門知識と経験に基づいて選ばれた運営委員会メンバーのグループで構成されます。 このグループは、研究の実施と管理が最高の品質であることを保証する責任があります。

FCVRIプロジェクト事務局

FCVRI プロジェクト オフィスは、コロンビア、サンタンデールのブカラマンガにある Instituto de Investigaciones-FCV 内にあり、独立しており、その主な機能は研究の実施を促進および監督することです。 FCV プロジェクト オフィスは、運営委員会に治験の進行状況と実施を評価し続け、イベント裁定委員会と DSMB に継続的な管理上および方法論上のサポートを提供します。

データおよび安全監視委員会 (DSMB)

DSMB には、少なくとも 2 人の著名な心臓専門医と神経内科医、および統計学者が含まれます。 彼らの使命は、すべての治験治療の安全性を継続的にレビューすることです。

有害事象および裁定委員会

イベント裁定委員会は、報告されたすべての主要な致命的および非致命的な結果を検証し、死因の分類を検証する責任を負っています。 イベントの裁定プロセスは、ブカラマンガの FCVRI プロジェクト オフィスで調整されます。 この委員会は、この分野の専門家で構成され、盲目的に審査します。結果の評価において一貫性と妥当性を提供するために、報告されたすべての結果イベント。 彼らの決定は、提供されたブラインド臨床データに基づいており、臨床研究者の印象を考慮します。 彼らの決定は、最終的な分析に使用されます。 AE 委員会 (AE-AC) は、臨床専門家と 1 人の主任研究者によって構成され、その責任は、報告されたすべての AE、SAE、および薬物有害反応 (ADR) をレビューおよび検証し、関連するすべての SAE 情報が完全であることを監督することです。 AE-EC はすべての SAE を盲検形式で検証し、すべての SAE および臨床的に関連する AE を研究者、独立倫理委員会、および規制当局に通知します。 AE-EC はまた、標準的な分類と定義を提供し、研究者によって提供された補足情報をレビューして結果を検証します。

被験者の選択と撤回

包含基準

• 18 歳から 70 歳までの男性または女性。
• 心不全の症状 NYHA機能分類II～IV
• 心室容積の修正シンプソンズ規則を使用した二次元心エコー検査で決定された左心室駆出率が 40% 未満。
• -被験者は、ACEIまたはアンギオテンシンII受容体拮抗薬の標準的かつ安定した外来用量を少なくとも4週間服用している必要があります。
• 利尿薬を服用している被験者は、少なくとも2週間は安定した用量でなければなりません。
• 臨床的好循環：ラ音がないこと、胸水または腹水がなく、末梢浮腫が最小限であることによって証明される。

除外基準

• 虚血性心疾患、弁膜症、またはCDとは異なるその他の病因によるCHF。
• 重度の大動脈弁不全
• Mobitz タイプ 2 または 3 度房室ブロックとして定義されたベースライン進行房室ブロック
• 血清クレアチニンが2.5mg/dl以上。
• 安静時の心拍数が 45 bpm 未満
• -平均余命を6か月未満に短縮する既知の悪性腫瘍およびその他の重篤な疾患。
• -ベータ遮断薬の禁忌のある被験者：重度の閉塞性慢性肺疾患、喘息、重度の肺高血圧症、1型真性糖尿病または低血糖の病歴。
• -HIVおよびB型肝炎を含む慢性感染症の疑いまたは確認。
• -昨年以内の積極的な物質またはアルコール乱用の履歴。
• -被験者のコンプライアンスと治験への参加に悪影響を及ぼす可能性がある臨床的に重大な精神疾患。
• 妊娠中または授乳中。
• -研究中の薬物の経口吸収と薬力学に影響を与える可能性のある器質的疾患または胃腸手術。
• -前月以内の他の積極的な治療試験への登録と参加。
• 書面によるインフォームドコンセントの提供の失敗。

治療の中断

以下の場合は、試験治療を中断してください。

• 患者は、それが自分の最善の利益になると判断します。
• 治験責任医師は、それが望ましい、または患者にとって最善の利益であると考えます。
• 耐え難い不利な経験。
• 治療の調整にもかかわらず、生命を脅かす状態の存在。

研究治療が中断された場合は、できるだけ早く治療を再開し、医学的に許容できるようにあらゆる努力を払う必要があります。 再開用量は治験責任医師の裁量で決定され、用量は減少するか、最後の用量レベルで再開される場合があります。 治療が中断された患者は、投薬を除いて、プロトコルの訪問スケジュールと研究手順を継続する必要があります。

トリートメント

FCV Research Institute は、試験期間全体に必要な無添加の 5 mg ビソプロロール錠剤と対応するプラセボを提供します。 治験薬とプラセボは、Merck Colombia から提供されました。

有効性評価

有効性評価は、無作為化に続く試験中のすべての訪問で行われます。 情報は、臨床変数、有害事象 (AE)、重大な有害事象 (SAE)、およびエンドポイントを扱う提供された CRF 形式で記録されます。

各主要エンドポイントは、SAE フォームおよび各エンドポイントに対応する個々のフォームに記録されます。

エンドポイントの定義

心血管死：無作為化後2年以内に発生した心臓または血管の原因に起因する死亡。

非心血管死：無作為化後2年以内に発生した心血管疾患を除くあらゆる原因による死亡。

入院-心不全による入院：心不全の悪化により、少なくとも24時間の病院または診療所への入院。 無作為化以降の現在の心不全状態の悪化によるものではなく、予定されている処置および処置のための入院は除外されます。

心不全の悪化：ニューヨーク心臓協会によって定義された少なくとも1つの機能クラスの低下が、強心薬のサポート、IV利尿薬、投薬量の調整、または補償のための追加の薬を必要とする3か月間の訪問期間中に発生しました。

知覚される生活の質の悪化: 少なくとも 10 ポイントの心不全テスト スコアを持つミネソタ州の生活の増加. テストのスコアの範囲は 0 (最高) から 100 (最低) です。

新しい AV ブロック: 無作為化後の第 1 度、第 2 度、および第 3 度の AV ブロックを含む房室伝導障害の出現。

ペースメーカーの植え込みが必要な徐脈：洞不全症候群や房室ブロックなどの原因による心室レートが毎分50未満で、症状や障害を引き起こし、永久的なペースメーカー植え込みの現在の適応に準拠している。

ICD: 突然死、心室頻拍/心室細動の予防と治療を適応とする植込み型除細動器。

CRT：進行性心不全の治療のための心臓再同期療法または両心室ペーシングまたは心室二焦点ペーシング。

PM: 伝導障害の治療のための永久ペースメーカー。 臨床的に重大な心室性不整脈：血行動態または灌流の変化、循環虚脱または失神によって引き起こされる症状を伴う、持続性の単形性心室頻拍または心室細動。

統計的方法

記述統計分析は、頻度の単純な分布、比率の計算、平均、それぞれの標準偏差、および 95% 信頼区間で構成されます。 グループ比較の効果については、従属変数分布に従って t 検定とマンホイットニー検定が使用されます。 カテゴリ変数の場合、カイ 2 乗検定または正確なフィッシャー検定が対応するものとして適用されます。

患者の生存率と入院率は、Kaplan-Meijer 推定と生存グラフを使用して説明されます。 コックス回帰は、死亡までの時間と入院までの時間の多変量解析に使用されます。

正式な有効性の中間分析は、募集段階の 1 年後に行われます。

予想された結果

直接的な結果: 研究結果は、T. cruzi 感染から CCM への進行を防ぐために潜在的に有用な介入を特定するのに役立ちます。 これにより、コロンビアやその他の暴露集団における CD の負担が大幅に軽減される可能性があります。 これは、主にサンタンデールなどの T. cruzi の血清陽性被験者の有病率が高い地域で、コロンビア人口の罹患率と死亡率に大きな影響を与えるでしょう。 このプロジェクトの実行により、CCMに対するbブロッカー療法の効果と、T. cruziに感染した被験者の死亡率と罹患率に対する自律神経系の挙動を判断することができます。 この研究の結果は、CCM 患者に対する新しい治療介入を提案するための知識の必要性も生じます。

間接的な成果: このプロジェクトは、イースター心臓血管財団の臨床研究グループと、同じ施設で既に活動しているシャーガス グループの統合に貢献します。

データ転送に使用する戦略

フィールド文献の最近の傾向に従って、このプロジェクトの結果を次の臨床ジャーナルのいずれかで取得しようとします：Circulation、Journal of the American College of Cardiology、American Journal of Cardiology、および次の基本ジャーナルのいずれか: 感染と免疫、王立熱帯医学・衛生学会の取引。 この研究から得られた結果は、コロンビア心臓病学会、コロンビア研修医会議、および少なくとも 1 回の国際会議 (米州心臓病学会、米国心臓病学会の会議、またはアメリカの年次会議) で発表されます。心臓協会）。 この戦略は、この主題に関する国際的な科学コミュニティによる結果の伝達、議論、および評価を保証します。

研究グループの経験と研究チームのプレゼンテーション。

研究チームのメンバーは、Fundación Cardiovascular del Oriente Colombiano (RIFCV) の研究所に所属し、FCV の医療スタッフと、VILANO グループのメンバーの 1 つである Instituto Colombiano de Investigacion ICIB の医師です。 RIFCV は、COLCIENCIAS によって促進され、2 倍の経済的支援を受けている、よく知られた研究センターです。 過去 3 年間、RIFCV は COLCIENCIAS から 5 つの研究プロジェクトに資金を提供されてきました。 この主題に関連するそのうちの 2 つが現在実行されています。 さらに、RIFCV は 2 つのプロジェクトのために保健省から資金提供を受けています。 RIFCV は、製薬会社が資金を提供する 10 以上のプロジェクトにも参加しています。

RIFCV は、ICIB を構成する機関の 1 つです。 本プロジェクトの研究者のうち 3 名（CAM、LAC、JPC）は、COLCIENCAS からグループクラス A として認定された VILANOs グループに所属しています。研究チームは、いくつかの分野（基礎科学、クリニックと疫学) であり、修士 1 名、心臓病専門医、修士学生 1 名、一般医 2 名が含まれます。 高い学位とグループの経験により、質の高い高度な研究を行うことができます。 チームのメンバーのツリーは、CCM の自律神経面の研究を発展させており、1 人は心不全患者に取り組んできました。