Chagas Cardiomyopathy Bisoprolol Intervention Study: Charity

TAUSTA

Chagasin tauti (CD) on pysyvä uhka lähes neljännekselle Latinalaisen Amerikan väestöstä. Vaikka tautia on kuvattu lähes kaikissa Keski- ja Etelä-Amerikassa, kliininen esitys ja epidemiologiset ominaisuudet vaihtelevat suuresti eri endeemisten vyöhykkeiden välillä (1, 2). On myös raportoitu monenlaisia ​​esiintyvyysmääriä, jotka viittaavat paikallisiin eroihin taudin leviämisessä sekä eroihin vektoreissa ja varastoissa (3). Chagasin kardiomyopatia (CCM) on vakava kansanterveysongelma useimmissa Latinalaisen Amerikan maissa, ja Maailman terveysjärjestön tuoreimmat tilastot osoittavat, että 100 miljoonaa ihmistä on alttiina taudille ja noin 20 miljoonaa on tällä hetkellä tartunnan saaneita (4). Mielenkiintoista on, että luonnollisten infektiopesäkkeiden lisäksi on havaittu verensiirtoihin liittyvän tartunnan lisääntymistä. Näitä tilastoja pidetään todellisten tartuntatasojen aliarvioina, mikä johtuu todennäköisimmin raporttien puutteesta erittäin endeemisistä eläkkeellä olevista maaseutuyhteisöistä. Maissa, joissa tauti on endeeminen, kuten Kolumbiassa, Venezuelassa ja Brasiliassa, tartunnan yleinen esiintyvyys on keskimäärin 10 prosenttia. Kuitenkin erittäin endeemisillä maaseutualueilla luvut ovat vaihdelleet 25-75 prosentin välillä (5). Tartunnan levinneisyys vaihtelee suuresti jopa saman maan kaupunkien ja maakuntien välillä ilmaston, asumisolosuhteiden, kansanterveystoimien ja kaupungistumisen vaihteluiden vuoksi. Kliinisen Chagasin taudin todellinen esiintyvyys ja tapausten kuolemantapausten määrä ovat suurelta osin tuntemattomia, pääasiassa siksi, että tapausraportointi on käytännössä olematonta monilla alueilla, joilla CD on erittäin endeeminen. Congestive sydämen vajaatoiminta (CHF) on CD-taudin myöhäinen ilmentymä, joka johtuu rakenteellisista poikkeavuuksista ja laajoista ja peruuttamattomista sydänlihaksen vaurioista. Sydämen vajaatoiminta T. cruzi -tartunnan saaneilla potilailla ilmaantuu yleensä 40 vuoden iän jälkeen ja seuraa AV-salpausta tai kammioaneurysmaa. Kuitenkin, kun sepelvaltimotauti kehittyy alle 30-vuotiaille potilaille, siihen liittyy usein aggressiivisempi sydänlihastulehdus ja erittäin huono ennuste (1). CD:stä johtuva kuolleisuus liittyy taustalla olevan sydänsairauden vakavuuteen. Erittäin korkea kuolleisuus on usein kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (2), mutta oireettomien seropositiivisten potilaiden kuolleisuus vaihtelee suuresti maantieteellisten alueiden välillä, mikä viittaa siihen, että muut tekijät voivat vaikuttaa sydänsairauden vakavuuteen ja etenemisnopeuteen. Uskotaan, että CD:n sydänvauriot etenevät hitaasti mutta tasaisesti vuosikymmenten aikana subkliinisestä sydänlihastulehduksesta lieviin segmentaalisiin poikkeavuuksiin, joihin liittyy johtumishäiriöitä, vakaviin kammioiden rakenteellisiin poikkeavuuksiin ja lopulta ilmeiseen sydämen vajaatoimintaan ja äkilliseen sydänkuolemaan.

Chagasin taudista johtuvan CHF:n huonon ennusteen lisäksi on tärkeää arvioida komplikaatioiden ja kuoleman riski T. cruzi -tartunnan saaneella potilaalla. Valitettavasti vain harvat kliiniset tutkimukset ovat käsitelleet tätä ongelmaa. Suurimmalla osalla T. cruzi -tartunnan saaneista potilaista on lievä kliininen sairaus tai ei lainkaan kliinistä sairautta, mutta tartunnan saaneiden ihmisten prosenttiosuus, joille kehittyy havaittavia sydämen poikkeavuuksia, on noin 30–40 prosenttia (3), mutta vain 20 prosentille heistä kehittyy oireinen sydänhäiriö (6). . Kuten muista syistä johtuva CHF, CD:stä johtuva CHF reagoi digitaaliseen, diureetteihin ja verisuonia laajentaviin hoitoihin (7). Lisäksi jotkin tutkimukset ovat osoittaneet, että angiotensiinia konvertoivan entsyymin (ACE) estäjät parantavat eloonjäämistä potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea CD:n aiheuttama CHF (8). Huolimatta sen hyödyistä potilaille, joilla on muu kuin Chagasin tauti CHF, ACE:n estäjien mahdollinen rooli Chagasin taudista johtuvasta sydämen vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla on huomattavaa epävarmuutta. Kaptopriilin ja ACE:n estäjien on osoitettu vähentävän neurohormonaalista aktivaatiota ja ei-letaalisia rytmihäiriöitä pienellä joukolla potilaita, joilla on Chagasin sydämen vajaatoiminta (8,9). Toinen tällä hetkellä CHF-potilaiden hoitoon kuuluva toimenpide on b-salpaajien käyttö. Havaintotutkimukset (10) sekä kliiniset tutkimukset (11, 12) ovat osoittaneet, että b-salpaajat vähentävät CHF-potilaiden sairastuvuutta ja kuolleisuutta. B-salpaajien vaikutuksia CHF-potilaisiin tutkitaan laajamittaisissa kliinisissä tutkimuksissa (13-19). Ilmeisesti sydämen sympaattinen hyperstimulaatio, joka alun perin auttaa säilyttämään kammioiden toiminnan CHF-potilailla, johtaa myöhemmin suurempaan sydämen rytmihäiriön ja äkillisen kuoleman riskiin (20) b-adrenoreseptoriantagonismi näyttää suojaavan kroonisen sympaattisen stimulaation haitallisilta vaikutuksilta. 21). Lisäksi b-salpaajat alentavat sykettä, parantavat sydänlihaksen energiatasapainoa ja johtavat vähemmän negatiiviseen voima-taajuus-suhteeseen. Nämä vaikutukset edistävät B-salpaajahoidon etuja CHF-potilailla. Kliiniset tutkimukset karvedilolilla, a1- ja ei-selektiivisellä b-salpaajalla, tukevat edelleen b-adrenoseptoriantagonismin hyödyllisiä vaikutuksia (18,19,23,24). US CARVEDILOL- ja COPERNICUS-tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että CHF:n ennuste saattaa osittain riippua vasemman kammion toimintahäiriön paranemisesta sekä sympaattisen aktiivisuuden vähenemisestä (18,23). Lisätietoa tarvitaan kuitenkin sykkeen laskun, vasemman kammion toiminnan paranemisen ja CHF-potilaiden eloonjäämisen välisten suhteiden määrittämiseksi tarkemmin. Joissakin tutkimuksissa, kuten CIBIS II ja MERIT HF, selektiivisten b-salpaajien suotuisia vaikutuksia sairastumiseen ja kuolleisuuteen havaittiin erityisesti potilaiden toimintaluokissa II ja III. COPERNICUS-monikeskisessä lumekontrolloidussa kliinisessä karvedilolilla tehdyssä tutkimuksessa nämä vaikutukset todettiin jopa toiminnallisen luokan IV potilailla (23), mikä osoitti, että sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden tulisi saada b-salpaajahoitoa heidän toimintaluokastaan ​​riippumatta. Nykyiset ohjeet CHF:n hoitoon suosittelevat vahvasti beetasalpauksen käyttöä CHF:n hoidossa. Näitä etuja ei kuitenkaan ole todistettu Chagasin kardiomyopatiassa (25,26). Siitä huolimatta on syytä uskoa, että beetasalpauksesta on hyötyä näille potilaille.

Ensinnäkin potilailla, joilla on CD:n aiheuttama CHF, on kohonnut loppudiastolinen paine, joka liittyy alhaiseen systeemiseen verenpaineeseen, mikä johtaa alhaiseen transmyokardiaaliseen painegradienttiin ja subendokardiaaliseen iskemiaan. Siksi beetasalpauksesta johtuvan sydänlihaksen hapentarpeen vähenemisen voidaan odottaa olevan hyödyllistä tässä tilanteessa, jopa ei-iskeemisillä CHF-potilailla. Toiseksi äkillisten sydänkuolemien ja vakavien kammioperäisten rytmihäiriöiden väheneminen viittaa siihen, että rytmihäiriöitä estävä vaikutus on tärkeä osa beetasalpausta. Tämä rytmihäiriötä estävä vaikutus ei selity pelkästään iskeemisesti, vaan myös sympaattisen aktiivisuuden estymisellä, mikä todellakin lisääntyy potilailla, joilla on Chagasin kardiomyopatia. Kolmanneksi sympaattisen hermoston pitkittynyt aktivoituminen voi kiihdyttää sydämen vajaatoiminnan etenemistä, ja etenemisnopeutta voidaan merkittävästi hidastaa käyttämällä farmakologisia aineita, jotka häiritsevät sympaattista aktiivisuutta sydämessä ja ääreisverisuonissa. On olemassa selkeää näyttöä lisääntyneistä verenkierrossa olevien beeta-adrenergisten vasta-aineiden määrästä Chagasin taudissa, mikä antaa lisäteoriaa beeta-adrenergisen salpauksen käytölle tässä potilasryhmässä.

Beetasalpaajia, jotka on jo osoittautunut hyödyllisiksi CHF-potilailla, ovat metoprololi, bisoprololi ja karvediloli, lääkkeet, joita on testattu yli 10 000 potilaalla yli 20 lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, joihin on otettu miehiä ja naisia, joilla on iskemian, verenpainetaudin ja laajentuneen systolinen toimintahäiriö. idiopaattinen kardiomyopatia.

Bisoprololi on selektiivinen beeta-1-salpaaja, jolla on selektiivisin tälle reseptorille, alle 10 mg:n annoksina sillä on hyvin vähän tai ei ollenkaan vaikutusta beeta-2-reseptoreihin. Bisoprololia testattiin ensimmäisen kerran CHF:ssä CIBIS I -tutkimuksessa, johon otettiin mukaan 641 potilasta ja joka osoitti parannusta toimintaluokissa, vähemmän sairaalahoitoja sydämen vajaatoiminnan vuoksi ja suuntauksena eloonjäämisen paraneminen. Paljon suuremmassa satunnaistetussa CIBIS II:ssa 2 647 potilasta, joilla oli luokan III tai IV HF ja LVEF oli alle 40 prosenttia, saivat bisoprololia tai lumelääkettä, ja potilaat saivat myös tavanomaista diureetteja ja ACE:n estäjiä. Keskimääräisen 1,4 vuoden seurannan jälkeen tutkimus lopetettiin ennenaikaisesti, kun aktiivisen hoidon ryhmässä havaittiin hyödyt: kokonaiskuolleisuuden merkittävä väheneminen (11,8 vs. 17,3 prosenttia), joka oli riippumaton HF:n vakavuudesta tai syystä. . Tämä hyöty johtui ensisijaisesti SCD:n vähenemisestä (3,6 vs. 6,3 prosenttia, p 0,001), jossa ei ollut merkittävää suuntausta HF-kuolemien vähenemiseen, merkittävästä 15 prosentin vähennyksestä sairaalahoitoon mistä tahansa syystä ja 30 prosentin vähentymisestä potilaiden hoitoon. HF (p 0,0001).

Ottaen huomioon kaikki beetasalpaajien hyödylliset vaikutukset potilailla, joilla on iskeemisen ja ei-iskeemisen taudin aiheuttama lievä tai vaikea CHF, ei ole tietoa sen mahdollisista vaikutuksista Chagasin taudista johtuvasta sydämen vajaatoiminnasta kärsiville potilaille. Edellä mainitun perusteella ehdotamme monikeskuksen plasebokontrolloidun kliinisen tutkimuksen kehittämistä bisoprololin vaikutuksen arvioimiseksi potilailla, joilla on CD:n aiheuttama sepelvaltimotauti.

TAVOITTEET

Ensisijainen tavoite:

Tutkia beetasalpaajan bisoprololin vaikutusta eloonjäämiseen ja HF-sairaalahoitoihin sekä muihin ennalta määriteltyihin tuloksiin potilailla, joilla on Chagasin kardiomyopatia ja sydämen vajaatoiminta.

Toissijainen tavoite:

Tutkia beetasalpaajan bisoprololin vaikutusta elämänlaatuun, sydäntukoksen etenemiseen ja sähköhoidon tarpeeseen (esim. sydämentahdistin, ICD, CRT).

TULOKSET

Ensisijaiset tulokset:

Yhdistelmä JOSTAAN seuraavista ensimmäisestä esiintymisestä

• Kardiovaskulaarinen kuolema.
• Sydämen vajaatoiminnan aiheuttama sairaalahoito.
• Tärkeimmät haitalliset kardiovaskulaariset tapahtumat: aivohalvaus, systeeminen embolia, elvytetty äkillinen kuolema.
• Bradykardia, joka vaatii sydämentahdistimen istutusta.
• Kliinisesti merkittävä jatkuva monomorfinen kammiotakykardia, joka aiheuttaa pyörtymistä: pitkittynyt kammiotakykardia tai kammiovärinä.

Toissijaiset tulokset:

• Ei-sydän- ja verisuoniperäinen kuolema.
• Sydämen vajaatoiminnan paheneminen tai kuolleisuus, joka liittyy CHF:ään.
• Uusi AV-blokki.
• Tarve implantoitavalle kardioverteri-defibrillaattorille (ICD), sydämen uudelleensynkronointiterapialle (CRT) tai sydämentahdistimelle (PM).
• Koettu elämänlaadun heikkeneminen.

HYPOTEESIT

• Bisoprololi vähentää sydän- ja verisuoniperäistä kuolemaa potilailla, joilla on Chagasin kardiomyopatia ja sydämen vajaatoiminta, toiminnallinen luokka NYHA II–IV.
• Bisoprololi on turvallinen potilaille, joilla ei ole pitkälle edennyttä sydäntukosta.
• Bisoprololi vähentää merkittävästi sydämen vajaatoiminnasta johtuvaa sairaalahoitoa potilailla, joilla on Chagas-kardiomyopatia toiminnalliseen luokkaan NYHA II.

OPINTUSUUNNITTELU

CHARITY on monikeskus, satunnaistettu prospektiivinen, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu pakotettu titraustutkimus henkilöillä, joilla on CCM:n sekundaarinen CHF. Ilmoittautuneille koehenkilöille annetaan lumelääkettä tai bisoprololia kroonisen sydämen vajaatoiminnan tavanomaisen hoidon lisäksi, joka sisältää ACE:n estäjän ja voi sisältää diureetteja tai muita lääkkeitä, kuten digitalista tai nitraatteja sydämen vajaatoiminnan hoitoon.

CHARITY-ryhmään kuuluvien potilaiden tulee käyttää vakaita annoksia ACE-estäjää. Diureetteja voidaan lisätä hoitoon tarpeen mukaan, mutta potilaiden on saatava vakaat annokset kutakin lääkettä neljän viikon ajan ennen satunnaistamista.

500 koehenkilöä satunnaistetaan kahteen haaraan; yksi saa suun kautta bisoprololia ja toinen lumelääkettä tutkimuksen ajan. Pakotettu titraus aloitetaan pienimmällä suun kautta otettavalla annoksella 2,5 mg qd ja sitä titrataan 2,5 mg:n lisäyksin joka toinen viikko, kunnes saavutetaan suurin siedetty annos tai 10 mg qd saavutetaan. Suvaitsemattomuuden tapauksessa annosta pienennetään aiemmin siedettyyn pienempään annokseen. Potilaat, jotka eivät siedä pienempää 2,5 qd annosta, keskeytetään. Parasta siedettyä annosta jatketaan kuukauden ajan, jonka jälkeen turvakäynnillä toleranssi arvioidaan uudelleen. Sen jälkeen potilaita valvotaan kolmen kuukauden välein, kunnes he suorittavat keskimääräisen kahden vuoden seurantajakson. Tavanomainen sydämen vajaatoiminnan hoito ACE-estäjillä, diureeteilla, digitaliksella ja nitraateilla tehostuu voimakkaasti molemmissa rinnakkaisissa käsivarsissa.

SOKOISTAMINEN

Potilaat ja tutkijat pysyvät sokeina tutkimuksen aikana. Hoitokoodit pysyvät sokkoina, kunnes tietokanta lukitaan loppuanalyysiä varten.

ESIKÄSITTELYÄ KOSKEVAT NÄKÖKOHDAT

Perustason elintoiminnot mitataan, kun potilaat ovat istumassa ja 3 minuutin kuluttua seisoma-asennossa.

Jokaisesta potilaasta tallennetaan 12-kytkentäistä EKG:tä. Vasemman kammion ejektiofraktio levossa määritetään kaikukardiografialla käyttämällä modifioitua Simpsons-sääntöä LV-tilavuuksien laskemiseen.

Elämänlaatukyselylomaketta käsitellään kahden viikon välein perustutkimuksen aikana käyttäen käännetty-validoitua versiota Minnesotan sydämen vajaatoimintakyselystä.

Vähintään kaksi 6 minuutin käytäväkävelytestiä kerran viikossa 2 viikon aikana. Viimeistä arvoa käytetään, jos se on 10 prosentin sisällä edellisestä arvosta.

SEURANTAJAKSI

EKG-jäljitykset tallennetaan turvakäynnin aikana sekä 1 ja 2 vuoden välein. Potilaita seurataan kahden vuoden ajan satunnaistamisen jälkeen. Toistetut kaikukuvaukset tallennetaan 1 ja 2 vuoden seurannan jälkeen, sekä HF-elämänlaatukysely ja kuuden minuutin kävelytestit.

Kliiniset mittaukset tehdään kolmen kuukauden välein sekä hoidon noudattamisen ja sietokyvyn arviointi. Kuolleisuus ja sairaalahoitotapahtumat varmistetaan puhelinhaastattelulla ja varmistetaan sairaalakarttojen tarkastelulla kahden vuoden ajan satunnaistamisen jälkeen.

SEURANTAKOMITEAT

Ohjauskomitea

Komitealla on kokonaisvastuu tieteellisesti luotettavan suunnitelman laatimisesta ja toteuttamisesta sekä tutkimuksen tarkan raportoinnin varmistamisesta. Tässä ominaisuudessa ohjauskomitean on käsiteltävä ja ratkaistava tutkimuksen aikana kohdatut tieteelliset ongelmat. Tämä komitea kokoontuu vähintään kahdesti vuodessa. Ohjauskomitean päätehtävänä on protokollan ja CRF:n kehittäminen sekä tutkimuksen asianmukaisen suorittamisen varmistaminen. Ohjauskomitean muodostavat päätutkijat ja työmaatutkijat. Johtokunnan puheenjohtaja on päätutkija. Pääasiallinen tutkimustuloksia raportoiva tieteellinen julkaisu on ohjauskomitean vastuulla.

CHARITY-toimikunta

Toimintakomitea koostuu valitusta ryhmästä ohjauskomitean jäseniä, jotka valitaan heidän erityisosaamisensa ja kokemuksensa perusteella. Tämä ryhmä vastaa siitä, että tutkimusten toteuttaminen ja johtaminen ovat korkealaatuisia.

FCVRI:n projektitoimisto

FCVRI-projektitoimisto sijaitsee Instituto de Investigaciones-FCV:ssä Bucaramangassa, Santanderissa, Kolumbiassa, ja sen ensisijaisena tehtävänä on helpottaa ja valvoa tutkimuksen toteuttamista. FCV:n projektitoimisto pitää operatiivisen komitean ajan tasalla kokeen edistymisestä ja kulusta ja tarjoaa jatkuvaa hallinnollista ja metodologista tukea tapahtuman arviointikomitealle ja DSMB:lle.

Data and Safety Monitoring Board (DSMB)

DSMB:ssä tulee olemaan vähintään 2 merkittävää kardiologia ja neurologi sekä tilastotieteilijä. Heidän tehtävänsä on suorittaa jatkuva katsaus kaikkien tutkimushoitojen turvallisuudesta.

Haitalliset tapahtumat ja arviointikomitea

Tapahtuman arviointikomitean tehtävänä on validoida kaikki raportoidut ensisijaiset kuolemaan johtaneet ja ei-kuolemaan johtaneet tulokset ja vahvistaa kuolinsyyn luokittelu. Tapahtuman arviointiprosessia koordinoidaan FCVRI:n projektitoimistossa Bucaramangassa. Tämä alan asiantuntijoista koostuva komitea tarkastelee sokeasti; kaikki raportoidut tulostapahtumat tulosten arvioinnin johdonmukaisuuden ja pätevyyden varmistamiseksi. Heidän päätöksensä perustuvat toimitettuihin sokeisiin kliinisiin tietoihin ja he ottavat huomioon kliinisen tutkijan vaikutelmat. Heidän päätöksiään käytetään loppuanalyysissä. AE-komitea (AE-AC) koostuu kliinisistä asiantuntijoista ja yhdestä päätutkijasta. Sen vastuulla on tarkastella ja todentaa jokainen raportoitu AE, SAE ja haittavaikutus (ADR) ja valvoa, että kaikki asiaankuuluvat SAE-tiedot ovat täydellisiä. AE-EC validoi kaikki SAE:t sokkomuodossa ja ilmoittaa tutkijoille, riippumattomille eettisille komiteoille ja sääntelyviranomaisille kaikista SAE-tapauksista ja kliinisesti merkityksellisistä haittavaikutuksista. AE-EC myös validoi tulokset antamalla vakioluokitukset ja -määritelmät ja tarkastelemalla tutkijoiden toimittamia tukitietoja.

AINEIDEN VALINTA JA PERUUTTAMINEN

Sisällyttämiskriteerit

• 18-70-vuotiaat miehet tai naiset.
• Sydämen vajaatoiminnan oireet NYHA:n toimintaluokka II–IV
• Vasemman kammion ejektiofraktio alle 40 prosenttia määritettynä kaksiulotteisella kaikukardiografialla käyttämällä kammion tilavuuksien muutettua Simpsons-sääntöä.
• Potilaiden on saatava normaaleja ja vakaita avohoitoannoksia ACEI-lääkkeitä tai angiotensiini II -reseptorin salpaajaa vähintään neljän viikon ajan.
• Diureetteja saavien potilaiden on oltava vakaalla annoksella vähintään kahden viikon ajan.
• Kliininen euvolemia: mistä on osoituksena raleen puuttuminen, ei pleuraeffuusiota tai vesivatsatulehdusta ja korkeintaan minimaalinen perifeerinen turvotus.

Poissulkemiskriteerit

• CHF johtuu iskeemisestä sydänsairaudesta, läppäsairaudesta tai mistä tahansa muusta etiologiasta, joka poikkeaa CD:stä.
• Vaikea aortan vajaatoiminta
• Perustason edistynyt AV-esto, joka on määritelty Mobitz-tyypin 2 tai kolmannen asteen AV-salpaukseksi
• Seerumin kreatiniini yli 2,5 mg/dl.
• Leposyke alle 45 bpm
• Tunnettu pahanlaatuinen kasvain ja muu vakava sairaus, joka lyhentää elinikää alle 6 kuukautta.
• Potilaat, joilla on vasta-aihe beetasalpaajien käyttöön: vaikea obstruktiivinen krooninen keuhkosairaus, astma, vaikea keuhkoverenpainetauti, tyypin 1 diabetes tai aiempi hypoglykemia.
• Epäilty tai vahvistettu krooninen tartuntatauti, mukaan lukien HIV ja hepatiitti B.
• Vaikuttavien aineiden tai alkoholin väärinkäyttö viimeisen vuoden aikana.
• Kliinisesti merkittävä psykiatrinen sairaus, joka voi vaikuttaa negatiivisesti koehenkilöön suostumukseen ja tutkimukseen osallistumiseen.
• Raskaus tai imetys.
• Orgaaninen sairaus tai maha-suolikanavan leikkaus, joka voi vaikuttaa tutkittavan lääkkeen oraaliseen imeytymiseen ja farmakodynamiikkaan.
• Ilmoittautuminen ja osallistuminen muuhun aktiiviseen hoitokokeeseen edellisen kuukauden aikana.
• Kirjallisen tietoisen suostumuksen jättäminen.

Hoidon keskeytys

Koehoito tulee keskeyttää seuraavissa olosuhteissa.

• Potilas päättää, että se on hänen etujensa mukaista.
• Tutkija katsoo sen olevan suositeltavaa tai potilaan edun mukaista.
• Sietämättömät haitalliset kokemukset.
• Henkeä uhkaavien tilojen esiintyminen hoidon muuttamisesta huolimatta.

Jos tutkimushoito keskeytetään, hoito on pyrittävä palauttamaan mahdollisimman pian ja lääketieteellisesti hyväksyttävää. Uudelleenaloitusannos määritetään tutkijan harkinnan mukaan, ja annosta voidaan pienentää tai aloittaa uudelleen viimeisellä annostasolla. Potilaiden, joiden hoito keskeytyy, tulee jatkaa käyntiaikataulun ja tutkimusmenettelyjen mukaisesti lääkkeiden jakamista lukuun ottamatta.

Hoidot

FCV Research Institute toimittaa ranuroituja 5 mg:n bisoprololitabletteja ja vastaavaa lumelääkettä koko kokeen ajan. Merck Colombia on ystävällisesti tarjonnut tutkimuslääkettä ja lumelääkettä.

TEHOKKUUDEN ARVIOINTI

Tehoarvioinnit tehdään jokaisella käynnillä satunnaistamisen jälkeen tutkimuksen aikana. Tiedot tallennetaan toimitetuissa CRF-muodoissa, jotka koskevat kliinisiä muuttujia, haittatapahtumia (AE), vakavia haittavaikutuksia (SAE) ja päätepisteitä.

Jokainen ensisijainen päätepiste kirjataan SAE-lomakkeelle ja kunkin päätepisteen vastaavaan yksittäiseen lomakkeeseen.

Päätepisteen määritelmät

Sydän- ja verisuoniperäinen kuolema: mikä tahansa sydän- tai verisuoniperäisestä syystä johtuva kuolema, joka tapahtuu kahden vuoden sisällä satunnaistamisen jälkeen.

Ei-sydän- ja verisuoniperäinen kuolema: kuolema mistä tahansa syystä, lukuun ottamatta sydän- ja verisuonitauteja, joka ilmenee kahden vuoden sisällä satunnaistamisen jälkeen.

Sydämen vajaatoiminnan aiheuttama sairaalahoito-sairaalahoito: sydämen vajaatoiminnan pahenemisen aiheuttama sairaalahoito vähintään 24 tunnin ajan. Se ei sisällä toimenpiteet ja sairaalahoitoa sellaisten toimenpiteiden osalta, jotka on suunniteltu eivätkä johdu nykyisen sydämen vajaatoiminnan pahenemisesta satunnaistamisen jälkeen.

Sydämen vajaatoiminnan paheneminen: vähintään yhden New York Heart Associationin määrittelemän toiminnallisen luokan heikkeneminen tapahtuu minkä tahansa kolmen kuukauden käyntien välisenä aikana, jolloin tarvitaan inotrooppista tukea, IV-diureetteja, lääkityksen annosmuutoksia tai lisälääkkeitä korvaukseksi.

Koettu elämänlaadun heikkeneminen: Minnesotassa sydämen vajaatoimintaa sairastavien testipisteiden nousu vähintään 10 pisteellä. Testin pisteet vaihtelevat 0 (paras) ja 100 (huonoin) välillä.

Uusi AV-katkos: minkä tahansa AV-johtumishäiriön esiintyminen, mukaan lukien ensimmäisen, toisen ja kolmannen asteen AV-katkos satunnaistamisen jälkeen.

Bradykardia, joka vaatii sydämentahdistimen implantointia: kammiotaajuus < 50 minuutissa, mikä johtuu mistä tahansa syystä, mukaan lukien sinus-oireyhtymä ja AV-katkos, aiheuttaen oireita tai vammaisuutta ja noudattaen voimassa olevia pysyvän tahdistimen implantoinnin käyttöaiheita.

ICD: Istutettava kardioverteri-defibrillaattori, joka on tarkoitettu äkillisen kuoleman, kammiotakykardian/kammiovärinän ehkäisyyn ja hoitoon.

CRT: sydämen uudelleensynkronointihoito tai kaksikammiotahdistus tai kammiotahdistus edenneen sydämen vajaatoiminnan hoitoon.

PM: pysyvä sydämentahdistin johtumishäiriöiden hoitoon. Kliinisesti merkittävät kammiorytmihäiriöt: jatkuva monomorfinen kammiotakykardia tai kammiovärinä, jonka oireet johtuvat hemodynaamisista tai perfuusiomuutoksista, verenkierron romahtamisesta tai pyörtymisestä.

STATISTISET MENETELMÄT

Kuvaava tilastollinen analyysi koostuu yksinkertaisesta frekvenssijakaumasta, suhteiden laskemisesta, keskiarvoista, niiden vastaavista keskihajonnoista ja 95 prosentin luottamusvälistä. Ryhmävertailun vaikutuksiin käytetään t-testiä ja Mann-Whitneyn testejä riippuvan muuttujajakauman mukaisesti. Kategorisille muuttujille käytetään vastaavasti Chi-neliö-testiä tai tarkkaa Fisher-testiä.

Potilaiden eloonjäämis- ja sairaalahoitoluvut kuvataan Kaplan-Meijerin arvioiden ja eloonjäämiskaavioiden avulla. Cox-regressiota käytetään kuolemaan ja sairaalahoitoon kuluvan ajan monimuuttuja-analyysiin.

Viralliset tehokkuuden välianalyysit tehdään vuoden kuluttua rekrytointivaiheesta.

odotetut tulokset

Suorat tulokset: Tutkimustulokset auttavat tunnistamaan interventioita, jotka voivat olla hyödyllisiä estämään etenemistä T. cruzi -infektiosta CCM:ksi. Tämä voi merkittävästi vähentää CD:n taakkaa Kolumbian ja muiden altistuneiden väestöryhmien kohdalla. Tällä on merkittävä vaikutus Kolumbian väestön sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen, pääasiassa alueilla, joilla on paljon seropositiivisia T. cruzi -potilaita, kuten Santander. Tämän projektin toteuttaminen antaa meille mahdollisuuden määrittää b-salpaajahoidon vaikutus CCM:ään ja autonomisen hermoston käyttäytyminen T. cruzi -tartunnan saaneiden henkilöiden kuolleisuuteen ja sairastumiseen. Tämän tutkimuksen tulokset herättävät myös tiedon tarvetta ehdottaa uusia terapeuttisia interventioita CCM-potilaille.

Epäsuorat tulokset: Tämä projekti tukee Easter Cardiovascular Foundationin kliinisen tutkimusryhmän sekä Chagas-ryhmän, joka jo työskentelee samassa laitoksessa, yhdistämistä.

Tiedonsiirtoon käytettävä strategia

Kenttäkirjallisuuden viimeaikaisten suuntausten mukaan yritämme saada tämän projektin tulokset johonkin seuraavista kliinisistä aikakauslehdistä: Circulation, Journal of the American College of Cardiology, American Journal of Cardiology ja toiseen johonkin seuraavista peruslehdistä. : Infektio ja immuniteetti, Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene. Tästä tutkimuksesta saadut tulokset esitellään Kolumbian kardiologian kongressissa, Kolumbian sisälääketieteen kongressissa ja ainakin yhdessä kansainvälisessä kokouksessa (Inter American Congress of Cardiology, Meeting of American College of Cardiology tai Annual Meeting of American Sydänliitto). Tämä strategia takaa kansainvälisen tiedeyhteisön tiedonvälityksen, keskustelun ja tulosten arvioinnin aiheesta.

Tutkimusryhmän kokemus ja tutkimusryhmän esittely.

Tutkimusryhmän jäsenet kuuluvat Fundación Cardiovascular del Oriente Colombianon (RIFCV) tutkimuslaitokseen. He ovat lääkäreitä FCV:n lääkintähenkilöstöstä ja Instituto Colombiano de Investigacion ICIB:stä, joka on yksi VILANO-ryhmän jäsenistä. RIFCV on hyvin tunnustettu tutkimuskeskus, jota on edistänyt COLCIENCIAS ja joka on saanut kahdesti taloudellisesti tukea. Viimeisten puuvuosien aikana COLCIENCIAS on rahoittanut RIFCV:tä viiden tutkimusprojektin toteuttamiseksi. Kaksi niistä, jotka liittyvät tähän aiheeseen, toteutetaan parhaillaan. Lisäksi terveysministeriö on rahoittanut RIFCV:tä kahdessa hankkeessa. RIFCV on myös osallistunut yli kymmeneen lääkeyhtiöiden rahoittamaan hankkeeseen.

RIFCV on yksi ICIB:n muodostavista instituutioista. Kolme tämän projektin tutkijoista (CAM, LAC, JPC ) kuuluu VILANOS-ryhmään, jonka COLCIENCAS on luokitellut ryhmäluokkaan A. Tutkimusryhmä on monitieteinen ryhmä, joka koostuu useiden alojen lääkäreistä (Perustieteet, klinikka ja epidemiologia) ja siihen kuuluu yksi maisteri, puukardiologi, yksi maisteriopiskelija ja kaksi yleislääkäriä. Korkea akateeminen tutkinto ja ryhmän kokemus mahdollistavat korkeatasoisen tutkimuksen tekemisen laadukkaasti. Tree tiimin jäsenistä on kehittänyt CCM:n autonomisten näkökohtien tutkimusta ja yksi on työskennellyt sydämen vajaatoimintapotilailla.