Chagas-Kardiomyopathie-Bisoprolol-Interventionsstudie: Wohltätigkeit

HINTERGRUND

Die Chagas-Krankheit (CD) ist eine permanente Bedrohung für fast ein Viertel der Bevölkerung Lateinamerikas. Obwohl die Krankheit in fast ganz Mittel- und Südamerika beschrieben wurde, sind das klinische Erscheinungsbild und die epidemiologischen Merkmale in den verschiedenen Endemiezonen sehr unterschiedlich (1,2). Es wurde auch ein breites Spektrum an Prävalenzraten berichtet, was auf lokale Unterschiede bei der Übertragung der Krankheit sowie auf Unterschiede bei Vektoren und Reservoirs hindeutet (3). Die Chagas-Kardiomyopathie (CCM) stellt in den meisten lateinamerikanischen Ländern ein ernsthaftes Problem für die öffentliche Gesundheit dar, und die neuesten Statistiken der Weltgesundheitsorganisation zeigen, dass 100 Millionen Menschen der Krankheit ausgesetzt und etwa 20 Millionen derzeit infiziert sind (4). Interessanterweise wurde neben den natürlichen Infektionsherden auch eine Zunahme der Übertragung im Zusammenhang mit Bluttransfusionen festgestellt. Diese Statistiken werden als Unterschätzung der tatsächlichen Infektionsraten angesehen, höchstwahrscheinlich aufgrund fehlender Berichte von hochendemischen ländlichen Gemeinden im Ruhestand. In Ländern, in denen die Krankheit endemisch ist, wie Kolumbien, Venezuela und Brasilien, beträgt die Gesamtprävalenz der Infektion durchschnittlich 10 Prozent. In stark endemischen ländlichen Gebieten liegen die Raten jedoch zwischen 25 und 75 Prozent (5). Die Prävalenz der Infektion variiert stark sogar zwischen Städten und Provinzen innerhalb desselben Landes aufgrund von Unterschieden im Klima, in den Wohnverhältnissen, Maßnahmen der öffentlichen Gesundheit und der Urbanisierung. Die tatsächliche Prävalenz der klinischen Chagas-Krankheit und die Zahl der Todesfälle sind weitgehend unbekannt, hauptsächlich weil es in vielen Gebieten, in denen CD hochgradig endemisch ist, praktisch keine Fallberichte gibt. Kongestive Herzinsuffizienz (CHF) ist eine späte Manifestation von MC, die aus strukturellen Anomalien und ausgedehnten und irreversiblen Schäden am Myokard resultiert. Herzinsuffizienz bei T. cruzi-infizierten Patienten tritt normalerweise nach dem 40. Lebensjahr auf und folgt auf einen AV-Block oder ein ventrikuläres Aneurysma. Wenn sich CHF jedoch bei Patienten unter 30 Jahren entwickelt, ist dies häufig mit einer aggressiveren Myokarditis und einer extrem schlechten Prognose verbunden (1). Die auf CD zurückzuführende Sterblichkeit steht im Zusammenhang mit der Schwere der zugrunde liegenden Herzerkrankung. Eine sehr hohe Sterblichkeit wird häufig bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz festgestellt (2), die Sterblichkeit bei asymptomatischen seropositiven Patienten variiert jedoch stark zwischen den geografischen Regionen, was darauf hindeutet, dass andere Faktoren den Schweregrad und die Progressionsrate einer Herzerkrankung beeinflussen können. Es wird angenommen, dass die Herzschädigung bei CD langsam, aber stetig über Jahrzehnte fortschreitet, von einer subklinischen Myokarditis zu leichten segmentalen Anomalien mit Leitungsdefekten, zu schweren ventrikulären strukturellen Anomalien und schließlich zu offenkundiger dekompensierter Herzinsuffizienz und plötzlichem Herztod.

Neben der schlechten Prognose von CHF aufgrund der Chagas-Krankheit ist es wichtig, das Komplikations- und Todesrisiko bei mit T. cruzi infizierten Patienten abzuschätzen. Leider haben sich nur wenige klinische Studien mit diesem Thema befasst. Die meisten mit T. cruzi infizierten Patienten haben eine leichte oder keine klinische Erkrankung, der Prozentsatz der infizierten Personen, die nachweisbare Herzanomalien entwickeln, liegt jedoch bei etwa 30 bis 40 Prozent (3), aber nur 20 Prozent von ihnen entwickeln eine symptomatische Herzbeteiligung (6). . Wie CHF aus anderen Ursachen spricht CHF aufgrund von CD auf eine Therapie mit Digitalisaten, Diuretika und Vasodilatatoren an (7). Darüber hinaus haben einige Studien gezeigt, dass Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer das Überleben bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer CHF aufgrund von CD verbessern (8). Trotz seines Nutzens für Patienten mit CHF ohne Chagas-Krankheit besteht beträchtliche Unsicherheit über die potenzielle Rolle von ACE-Hemmern bei Patienten mit CHF aufgrund der Chagas-Krankheit. Es wurde gezeigt, dass Captopril und ACE-Hemmer die neurohormonale Aktivierung und nicht tödliche Arrhythmien bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit Chagas-Herzinsuffizienz reduzieren (8,9). Eine weitere Intervention, die derzeit in der Behandlung von CHF-Patienten enthalten ist, ist die Verwendung von b-Blockern. Beobachtungsstudien (10) sowie klinische Studien (11,12) haben gezeigt, dass B-Blocker die Morbidität und Mortalität bei CHF-Patienten reduzieren. Die Wirkungen von B-Blockern auf CHF-Patienten werden in groß angelegten klinischen Studien untersucht (13-19). Anscheinend führt die kardiale sympathische Hyperstimulation, die anfänglich hilft, die ventrikuläre Funktion bei CHF-Patienten zu erhalten, später zu einem erhöhten Risiko für Herzrhythmusstörungen und plötzlichen Herztod (20). 21). Darüber hinaus reduzieren B-Blocker die Herzfrequenz, verbessern das energetische Gleichgewicht des Myokards und führen zu einem weniger negativen Kraft-Frequenz-Verhältnis. Diese Wirkungen tragen zu den Vorteilen der B-Blocker-Therapie bei CHF-Patienten bei. Klinische Studien mit Carvedilol, einem a1- und nicht selektiven b-Blocker, unterstützen die vorteilhaften Wirkungen des b-Adrenozeptor-Antagonismus (18,19,23,24). Die Ergebnisse der US-amerikanischen CARVEDILOL- und COPERNICUS-Studie legen nahe, dass die Prognose bei CHF teilweise von der Verbesserung der linksventrikulären Dysfunktion sowie der Verringerung der sympathischen Aktivität abhängen kann (18,23). Es sind jedoch zusätzliche Daten erforderlich, um die Beziehungen zwischen Herzfrequenzreduktion, linksventrikulärer Funktionsverbesserung und Überleben bei CHF-Patienten genauer zu definieren. In einigen Studien wie CIBIS II und MERIT HF wurden die vorteilhaften Wirkungen der selektiven B-Blocker auf Morbidität und Mortalität insbesondere bei Patienten der Funktionsklassen II und III beobachtet. In COPERNICUS, einer multizentrischen placebokontrollierten klinischen Studie mit Carvedilol, wurde diese Wirkung sogar bei Patienten der Funktionsklasse IV festgestellt (23), was zeigt, dass Patienten mit CHF unabhängig von ihrer Funktionsklasse eine B-Blocker-Therapie erhalten sollten. Die aktuellen Richtlinien für das Management von CHF empfehlen nachdrücklich die Verwendung einer Beta-Blockade bei der Behandlung von CHF. Diese Vorteile wurden jedoch bei der Chagas-Kardiomyopathie nicht nachgewiesen (25,26). Dennoch gibt es Gründe zu der Annahme, dass die Betablockade für diese Patienten von Vorteil sein wird.

Erstens haben Patienten mit CHF aufgrund von CD einen erhöhten enddiastolischen Druck, der mit einem niedrigen systemischen Blutdruck einhergeht, was zu einem niedrigen transmyokardialen Druckgradienten und einer subendokardialen Ischämie führt. Daher könnte erwartet werden, dass eine Verringerung des myokardialen Sauerstoffbedarfs aufgrund einer Beta-Blockade in dieser Situation vorteilhaft ist, sogar bei nicht-ischämischen CHF-Patienten. Zweitens legt die Verringerung des plötzlichen Herztodes und schwerer ventrikulärer Arrhythmien nahe, dass eine antiarrhythmische Wirkung eine wichtige Komponente der Beta-Blockade ist. Diese antiarrhythmische Wirkung ist nicht nur auf antiischämischer Basis erklärbar, sondern auch durch eine Blockade der sympathischen Aktivität, die bei Patienten mit Chagas-Kardiomyopathie tatsächlich erhöht ist. Drittens kann eine verlängerte Aktivierung des sympathischen Nervensystems das Fortschreiten der Herzinsuffizienz beschleunigen, und die Progressionsrate kann wesentlich verringert werden, indem pharmakologische Mittel verwendet werden, die die sympathische Aktivität im Herzen und in den peripheren Blutgefäßen stören. Es gibt klare Hinweise auf erhöhte zirkulierende beta-adrenerge Antikörper bei der Chagas-Krankheit, die weitere theoretische Unterstützung für die Anwendung der beta-adrenergen Blockade bei dieser Patientengruppe liefern.

Beta-Blocker, die sich bei CHF-Patienten bereits als vorteilhaft erwiesen haben, sind Metoprolol, Bisoprolol und Carvedilol, Medikamente, die an über 10.000 Patienten in mehr als 20 placebokontrollierten klinischen Studien mit Männern und Frauen mit systolischer Dysfunktion aufgrund von Ischämie, Bluthochdruck und Dilatation getestet wurden idiopathische Kardiomyopathie.

Bisoprolol ist ein Beta-1-selektiver Blocker mit der höchsten Selektivität für diesen Rezeptor, in Dosen von weniger als 10 mg hat es sehr geringe oder keine Wirkung auf Beta-2-Rezeptoren. Bisoprolol wurde erstmals bei CHF in der CIBIS-I-Studie getestet, an der 641 Patienten teilnahmen, und zeigte eine Verbesserung der funktionellen Klasse, weniger Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz und einen Trend zu verbessertem Überleben. Das viel größere randomisierte CIBIS II ordnete 2647 Patienten mit Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV und einer LVEF von weniger als 40 Prozent Bisoprolol oder Placebo zu, die Patienten erhielten außerdem eine Standardtherapie mit Diuretika und ACE-Hemmern. Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 1,4 Jahren wurde die Studie vorzeitig beendet, als der Nutzen in der aktiven Behandlungsgruppe beobachtet wurde: signifikante Reduktion der Gesamtmortalität (11,8 gegenüber 17,3 Prozent), die unabhängig von der Schwere oder Ursache der Herzinsuffizienz war . Dieser Vorteil war hauptsächlich auf eine Verringerung der SCD (3,6 gegenüber 6,3 Prozent, p 0,001) zurückzuführen, mit einem nicht signifikanten Trend zu weniger Todesfällen durch Herzinsuffizienz, einer signifikanten Verringerung der Krankenhauseinweisungen um 15 Prozent aus jeglichem Grund und einer Verringerung der Krankenhauseinweisungen um 30 Prozent HF (p 0,0001).

Unter Berücksichtigung aller vorteilhaften Wirkungen von Betablockern bei Patienten mit leichter bis schwerer CHF aufgrund einer ischämischen und nicht-ischämischen Erkrankung gibt es keine Daten bezüglich ihrer möglichen Wirkungen bei Patienten mit CHF aufgrund der Chagas-Krankheit. Auf der Grundlage des Vorstehenden schlagen wir vor, eine multizentrische placebokontrollierte klinische Studie zu entwickeln, um die Wirkung von Bisoprolol bei Patienten mit CHF aufgrund von MC zu bewerten.

ZIELE

Hauptziel:

Untersuchung der Wirkung des Betablockers Bisoprolol auf die Überlebensrate und die Hospitalisierungsraten bei Herzinsuffizienz sowie auf andere zuvor vordefinierte Ergebnisse bei Patienten mit Chagas-Kardiomyopathie und Herzinsuffizienz.

Sekundäres Ziel:

Um die Wirkung des Betablockers Bisoprolol auf die Lebensqualität, das Fortschreiten des Herzblocks und die Notwendigkeit einer Elektrotherapie (d. h. Herzschrittmacher, ICD, CRT).

ERGEBNISSE

Primäre Ergebnisse:

Die Zusammensetzung des ersten Vorkommens von IRGENDEINEM der folgenden

• Herz-Kreislauf-Tod.
• Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz.
• Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse: Schlaganfall, systemische Embolie, wiederbelebter plötzlicher Tod.
• Bradykardie, die eine Schrittmacherimplantation erfordert.
• Klinisch signifikante anhaltende monomorphe ventrikuläre Tachykardie, die eine Synkope verursacht: anhaltende ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern.

Sekundäre Ergebnisse:

• Nicht-kardiovaskulärer Tod.
• Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Sterblichkeit im Zusammenhang mit CHF.
• Neuer AV-Block.
• Notwendigkeit eines implantierbaren Kardioverter-Defibrillators (ICD), einer kardialen Resynchronisationstherapie (CRT) oder einer Schrittmachertherapie (PM).
• Wahrgenommene Verschlechterung der Lebensqualität.

HYPOTHESEN

• Bisoprolol wird den kardiovaskulären Tod bei Patienten mit Chagas-Kardiomyopathie mit Herzinsuffizienz-Funktionsklasse NYHA II bis IV reduzieren.
• Bisoprolol ist bei Patienten ohne fortgeschrittenen Herzblock sicher.
• Bisoprolol wird die Hospitalisierungsraten aufgrund von Herzinsuffizienz bei Patienten mit Chagas-Kardiomyopathie der Funktionsklasse NYHA II signifikant reduzieren

STUDIENDESIGN

CHARITY ist eine multizentrische, randomisierte, prospektive, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit erzwungener Titration bei Patienten mit CHF als Folge von CCM. Eingeschriebene Probanden erhalten Placebo oder Bisoprolol zusätzlich zur Standardtherapie für chronische Herzinsuffizienz, die einen ACE-Hemmer umfasst und Diuretika oder andere Medikamente wie Digitalis oder Nitrate gegen Herzinsuffizienz umfassen kann.

Patienten, die in CHARITY aufgenommen werden, sollten einen ACE-Hemmer in stabiler Dosierung erhalten. Diuretika können nach Bedarf zur Behandlung hinzugefügt werden, aber die Patienten müssen während vier Wochen vor der Randomisierung eine stabile Dosis jedes Medikaments erhalten.

500 Probanden werden in zwei Arme randomisiert; einer erhält während der Dauer der Studie orales Bisoprolol und der andere ein Placebo. Die forcierte Titration beginnt mit der niedrigsten oralen Dosis von 2,5 mg qd und wird alle zwei Wochen in 2,5-mg-Schritten hochtitriert, bis die maximal tolerierte Dosis oder 10 mg qd erreicht ist. Bei Unverträglichkeit wird die Dosis auf die zuvor verträgliche niedrigere Dosis reduziert. Bei Personen, die die niedrigere Dosis von 2,5 qd nicht vertragen, wird die Behandlung unterbrochen. Die am besten verträgliche Dosis wird einen Monat lang beibehalten, dann wird durch einen Sicherheitsbesuch die Verträglichkeit neu bewertet. Danach werden die Patienten alle drei Monate kontrolliert, bis sie die mittlere Nachbeobachtungszeit von zwei Jahren abgeschlossen haben. Die Standardtherapie der Herzinsuffizienz mit ACE-Hemmern, Diuretika, Digitalis und Nitraten wird in beiden Parallelarmen stark verstärkt.

BLENDUNG

Patienten und Prüfärzte bleiben während der Studie verblindet. Die Behandlungscodes bleiben verblindet, bis die Datenbank für die endgültige Analyse gesperrt wird.

ÜBERLEGUNGEN ZUR VORBEHANDLUNG

Die Grundlinien-Vitalzeichen werden bei Patienten im Sitzen und nach 3 Minuten im Stehen erhalten.

Bei jedem Patienten werden Zwölf-Kanal-EKGs aufgezeichnet. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion in Ruhe wird durch Echokardiographie unter Verwendung einer modifizierten Simpsons-Regel zur Berechnung der LV-Volumina bestimmt.

Der Fragebogen zur Lebensqualität wird im Abstand von zwei Wochen während der Ausgangsuntersuchung unter Verwendung einer übersetzten validierten Version des Fragebogens zum Leben mit Herzinsuffizienz aus Minnesota verabreicht.

Mindestens zwei 6-minütige Korridor-Gehtests werden einmal pro Woche über einen Zeitraum von 2 Wochen durchgeführt. Der letzte Wert wird verwendet, wenn er innerhalb von 10 Prozent des vorherigen Werts liegt.

NACHBEOBACHTUNGSZEITRAUM

EKG-Aufzeichnungen werden während des Sicherheitsbesuchs und nach 1 und 2 Jahren aufgezeichnet. Die Patienten werden nach der Randomisierung zwei Jahre lang nachbeobachtet. Wiederholte Echokardiogramme werden nach 1 und 2 Jahren der Nachsorge zusammen mit einem HF-Fragebogen zur Lebensqualität und 6-Minuten-Gehtests aufgezeichnet.

Klinische Messungen werden alle drei Monate zusammen mit einer Bewertung der Therapietreue und -verträglichkeit durchgeführt. Mortalitäts- und Krankenhausaufenthaltsereignisse werden bis zu zwei Jahre nach der Randomisierung durch telefonische Befragung festgestellt und durch Überprüfung der Krankenhausakten verifiziert.

ÜBERWACHUNGSAUSSCHÜSSE

Lenkungsausschuss

Das Komitee trägt die Gesamtverantwortung für die Erstellung und Durchführung eines wissenschaftlich fundierten Designs und die Sicherstellung einer genauen Berichterstattung über die Studie. In dieser Funktion muss der Lenkungsausschuss wissenschaftliche Probleme ansprechen und lösen, die während der Studie aufgetreten sind. Dieser Ausschuss tritt mindestens zweimal jährlich zusammen. Die Hauptaufgabe des Lenkungsausschusses besteht in der Entwicklung des Protokolls und des CRF sowie in der Sicherstellung einer angemessenen Durchführung der Studie. Der Lenkungsausschuss setzt sich aus den Hauptermittlern und den Standortermittlern zusammen. Der Vorsitzende des Lenkungsausschusses ist der Projektleiter. Die primäre wissenschaftliche Veröffentlichung der Studienergebnisse liegt in der Verantwortung des Lenkungsausschusses.

CHARITY-Betriebskomitee

Der Betriebsausschuss besteht aus einer ausgewählten Gruppe von Mitgliedern des Lenkungsausschusses, die aufgrund ihrer spezifischen Fachkenntnisse und Erfahrung ausgewählt werden. Diese Gruppe wird dafür verantwortlich sein, sicherzustellen, dass Studiendurchführung und -management von höchster Qualität sind.

FCVRI-Projektbüro

Das FCVRI-Projektbüro befindet sich am Instituto de Investigaciones-FCV in Bucaramanga, Santander, Kolumbien, ist unabhängig und seine Hauptaufgabe besteht darin, die Durchführung der Studie zu erleichtern und zu beaufsichtigen. Das FCV-Projektbüro wird das Operations Committee über den Fortschritt und die Durchführung der Studie auf dem Laufenden halten und das Event Adjudication Committee und das DSMB fortlaufend administrativ und methodisch unterstützen

Daten- und Sicherheitsüberwachungsgremium (DSMB)

Dem DSMB gehören mindestens 2 prominente Kardiologen und ein Neurologe sowie ein Statistiker an. Ihre Aufgabe wird es sein, die Sicherheit aller Prüfbehandlungen laufend zu überprüfen.

Adverse Events and Adjudication Committee

Das Event Adjudication Committee trägt die Verantwortung für die Validierung aller gemeldeten primär tödlichen und nicht tödlichen Folgen und die Validierung der Klassifizierung der Todesursache. Der Prozess der Veranstaltungsbewertung wird vom FCVRI-Projektbüro in Bucaramanga koordiniert. Dieses Komitee, das sich aus Experten auf diesem Gebiet zusammensetzt, wird blind prüfen; alle gemeldeten Ergebnisereignisse, um Konsistenz und Validität bei der Bewertung der Ergebnisse zu gewährleisten. Ihre Entscheidungen basieren auf bereitgestellten klinischen Blinddaten und berücksichtigen die Eindrücke des klinischen Prüfers. Ihre Entscheidungen fließen in die Endanalyse ein. Das AE-Komitee (AE-AC) setzt sich aus klinischen Experten und einem Hauptprüfer zusammen, seine Verantwortung besteht darin, alle gemeldeten UE, SUE und unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) zu überprüfen und zu verifizieren und zu überwachen, dass alle relevanten SUE-Informationen vollständig sind. Die AE-EC validiert alle SUE in verblindeter Form und informiert Prüfer, unabhängige Ethikkommissionen und Regulierungsbehörden über alle SUE und klinisch relevanten UE. Die AE-EC validiert auch die Ergebnisse, indem sie Standardklassifikationen und -definitionen bereitstellt und die unterstützenden Informationen überprüft, die von den Ermittlern bereitgestellt werden.

AUSWAHL UND RÜCKNAHME VON THEMEN

Einschlusskriterien

• Männer oder Frauen im Alter von 18 bis 70 Jahren.
• Herzinsuffizienzsymptome NYHA Funktionsklasse II bis IV
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion unter 40 Prozent, bestimmt durch zweidimensionale Echokardiographie unter Verwendung der modifizierten Simpsons-Regel für ventrikuläre Volumina.
• Die Probanden müssen mindestens vier Wochen lang Standard- und stabile ambulante Dosen von ACEIs oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten erhalten.
• Personen, die Diuretika erhalten, müssen mindestens zwei Wochen lang eine stabile Dosis erhalten.
• Klinische Euvolämie: wie durch das Fehlen von Rasseln, keinen Pleuraerguss oder Aszitis und nicht mehr als ein minimales peripheres Ödem belegt.

Ausschlusskriterien

• CHF aufgrund einer ischämischen Herzerkrankung, Herzklappenerkrankung oder einer anderen Ätiologie, die sich von CD unterscheidet.
• Schwere Aorteninsuffizienz
• Fortgeschrittener AV-Block zu Studienbeginn, definiert als AV-Block vom Mobitz-Typ 2 oder dritten Grades
• Serumkreatinin größer als 2,5 mg/dl.
• Ruheherzfrequenz unter 45 bpm
• Bekannte bösartige Erkrankungen und andere schwere Erkrankungen, die die Lebenserwartung um weniger als 6 Monate verkürzen.
• Patienten mit Kontraindikationen für Betablocker: schwere obstruktive chronische Lungenerkrankung, Asthma, schwere pulmonale Hypertonie, Typ-1-Diabetes mellitus oder Hypoglykämie in der Anamnese.
• Verdacht auf oder bestätigte chronische Infektionskrankheit einschließlich HIV und Hepatitis B.
• Vorgeschichte von Wirkstoff- oder Alkoholmissbrauch innerhalb des letzten Jahres.
• Klinisch signifikante psychiatrische Erkrankung, die sich negativ auf die Compliance und Teilnahme des Probanden an der Studie auswirken kann.
• Schwangerschaft oder Stillzeit.
• Organische Erkrankung oder Magen-Darm-Operation, die die orale Resorption und Pharmakodynamik des untersuchten Medikaments beeinflussen kann.
• Registrierung und Teilnahme an einer anderen aktiven Behandlungsstudie innerhalb des Vormonats.
• Versäumnis, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Unterbrechung der Behandlung

Die Probebehandlung sollte unter den folgenden Bedingungen unterbrochen werden.

• Der Patient entscheidet, dass es in seinem besten Interesse ist.
• Der Prüfarzt hält es für ratsam oder im besten Interesse des Patienten.
• Unerträgliche unerwünschte Erfahrung(en).
• Vorliegen lebensbedrohlicher Zustände trotz Anpassung der Therapie.

Wenn das Studienmedikament unterbrochen wird, sollte alles unternommen werden, um die Behandlung so schnell wie möglich und medizinisch vertretbar wieder aufzunehmen. Die Wiederaufnahme der Dosis wird nach Ermessen des Prüfarztes bestimmt und die Dosis kann reduziert oder mit der letzten Dosis wieder aufgenommen werden. Patienten mit Behandlungsunterbrechung sollten den Besuchsplan des Protokolls und die Studienverfahren mit Ausnahme der Arzneimittelabgabe fortsetzen.

BEHANDLUNGEN

Das FCV Research Institute wird ranurierte 5 mg Bisoprolol-Tabletten und passendes Placebo liefern, die für die gesamte Dauer der Studie benötigt werden. Studienmedikament und Placebo wurden freundlicherweise von Merck Colombia zur Verfügung gestellt.

WIRKSAMKEITSBEWERTUNG

Wirksamkeitsbewertungen werden bei jedem Besuch während der Studie nach der Randomisierung durchgeführt. Informationen werden in den bereitgestellten CRF-Formaten aufgezeichnet, die sich mit klinischen Variablen, unerwünschten Ereignissen (AE), schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAE) und Endpunkten befassen.

Jeder der primären Endpunkte wird auf dem SAE-Formular und in dem individuellen entsprechenden Formular für jeden Endpunkt aufgezeichnet.

Endpunktdefinitionen

Kardiovaskulärer Tod: jeder Tod, der einer kardialen oder vaskulären Ursache zuzuschreiben ist und innerhalb von zwei Jahren nach der Randomisierung auftritt.

Nicht-kardiovaskulärer Tod: Tod jeglicher Ursache mit Ausnahme von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die innerhalb von zwei Jahren nach der Randomisierung aufgetreten sind.

Krankenhauseinweisung – Krankenhausaufenthalt aufgrund einer Herzinsuffizienz: Einweisung in ein Krankenhaus oder eine Klinik für mindestens 24 Stunden aufgrund einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz. Sie schließt Eingriffe und Krankenhausaufenthalte für geplante Eingriffe aus, die nicht auf eine Verschlechterung des aktuellen Herzinsuffizienzzustands seit der Randomisierung zurückzuführen sind.

Verschlechterung der Herzinsuffizienz: Verschlechterung mindestens einer Funktionsklasse gemäß der Definition der New York Heart Association, die während eines Zeitraums zwischen den Besuchen von drei Monaten auftritt und eine inotrope Unterstützung, IV-Diuretika, Anpassung der Medikamentendosis oder zusätzliche Medikamente zur Kompensation erfordert.

Wahrgenommene Verschlechterung der Lebensqualität: Steigerung der in Minnesota lebenden Testergebnisse mit Herzinsuffizienz von mindestens 10 Punkten. Die Testpunktzahl reicht von 0 (am besten) bis 100 (am schlechtesten).

Neuer AV-Block: Auftreten einer AV-Überleitungsstörung einschließlich AV-Block ersten, zweiten und dritten Grades nach Randomisierung.

Bradykardie, die eine Schrittmacherimplantation erfordert: ventrikuläre Frequenzen < 50 pro Minute aufgrund jeglicher Ursache, einschließlich Sick-Sinus-Syndrom und AV-Block, die Symptome oder Behinderungen verursachen und den aktuellen Indikationen für eine dauerhafte Schrittmacherimplantation entsprechen.

ICD: Implantierbarer Kardioverter-Defibrillator zur Vorbeugung und Behandlung von plötzlichem Herztod, ventrikulärer Tachykardie/Ventrikulärem Flimmern.

CRT: kardiale Resynchronisationstherapie oder biventrikuläre Stimulation oder ventrikuläre bifokale Stimulation zur Behandlung von fortgeschrittener Herzinsuffizienz.

PM: Dauerschrittmacher zur Behandlung von Reizleitungsstörungen. Klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien: anhaltende monomorphe ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern mit Symptomen, die durch hämodynamische oder perfusionsbedingte Veränderungen, Kreislaufkollaps oder Synkope verursacht werden.

STATISTISCHE METHODEN

Eine deskriptive statistische Analyse wird mit einfacher Häufigkeitsverteilung, Berechnung von Anteilen, Mittelwerten, ihren jeweiligen Standardabweichungen und 95-Prozent-Konfidenzintervallen erstellt. Für Effekte des Gruppenvergleichs werden t-Tests und Mann-Whitney-Tests gemäß der Verteilung der abhängigen Variablen verwendet. Für kategoriale Variablen wird entsprechend der Chi-Quadrat-Test oder der exakte Fisher-Test angewendet.

Die Überlebens- und Hospitalisierungsraten der Patienten werden anhand von Kaplan-Meijer-Schätzungen und Überlebensdiagrammen beschrieben. Die Cox-Regression wird für die multivariate Analyse der Zeit bis zum Tod und der Zeit bis zum Krankenhausaufenthalt verwendet.

Formale Wirksamkeits-Zwischenanalysen finden ein Jahr nach der Rekrutierungsphase statt.

erwartete Ergebnisse

Direkte Ergebnisse: Die Studienergebnisse werden dazu beitragen, Interventionen zu identifizieren, die möglicherweise nützlich sind, um das Fortschreiten einer T. cruzi-Infektion zu CCM zu verhindern. Dies kann die CD-Belastung in kolumbianischen und anderen exponierten Bevölkerungsgruppen erheblich verringern. Dies wird erhebliche Auswirkungen auf die Morbidität und Mortalität der kolumbianischen Bevölkerung haben, hauptsächlich in Gebieten mit einer hohen Prävalenz seropositiver Patienten für T. cruzi wie Santander. Die Durchführung dieses Projekts wird es uns ermöglichen, die Wirkung der B-Blocker-Therapie auf die CCM und das Verhalten des autonomen Nervensystems auf die Mortalität und Morbidität von mit T. cruzi infizierten Personen zu bestimmen. Die Ergebnisse dieser Studie werden auch den Wissensbedarf aufzeigen, um neue therapeutische Interventionen für Patienten mit CCM vorzuschlagen.

Indirekte Ergebnisse: Dieses Projekt wird dazu beitragen, die klinische Forschungsgruppe der Easter Cardiovascular Foundation sowie die Chagas-Gruppe, die bereits an derselben Institution arbeitet, zu konsolidieren.

Strategie für die Datenübertragung

Entsprechend den jüngsten Trends in der Fachliteratur werden wir versuchen, die Ergebnisse dieses Projekts in einer der folgenden klinischen Zeitschriften zu veröffentlichen: Circulation, Journal of the American College of Cardiology, American Journal of Cardiology und eine weitere in einer der folgenden grundlegenden Zeitschriften : Infektion und Immunität, Transaktionen der Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene. Die Ergebnisse dieser Studie werden auf dem kolumbianischen Kardiologiekongress, dem kolumbianischen Kongress für Interne Medizin und mindestens einem internationalen Treffen (Inter American Congress of Cardiology, Meeting of the American College of Cardiology oder Annual Meeting of the American Herzverband). Diese Strategie garantiert die Kommunikation, Diskussion und Bewertung der Ergebnisse durch die internationale wissenschaftliche Gemeinschaft in diesem Bereich.

Erfahrung der Forschungsgruppe und Vorstellung des Forschungsteams.

Die Mitglieder des Forschungsteams gehören dem Forschungsinstitut der Fundación Cardiovascular del Oriente Colombiano (RIFCV) an, sind Ärzte des medizinischen Personals der FCV und des Instituto Colombiano de Investigacion ICIB, eines der Mitglieder der VILANO-Gruppe. Das RIFCV ist ein anerkanntes Forschungszentrum, das von COLCIENCIAS gefördert und zweimal finanziell unterstützt wurde. Während der letzten drei Jahre wurde das RIFCV von COLCIENCIAS finanziert, um fünf Forschungsprojekte durchzuführen. Zwei davon, die sich auf dieses Thema beziehen, werden gerade durchgeführt. Darüber hinaus wurde das RIFCV auch vom Gesundheitsministerium für zwei Projekte finanziert. Das RIFCV hat sich auch an mehr als zehn Projekten beteiligt, die von pharmazeutischen Unternehmen finanziert wurden.

Das RIFCV ist eine der Institutionen, die das ICIB bilden. Drei der Forscher dieses Projekts (CAM, LAC, JPC) gehören der VILANOs-Gruppe an, die von COLCIENCAS als Gruppe der Klasse A qualifiziert wurde. Das Forschungsteam ist eine multidisziplinäre Gruppe, die sich aus Ärzten verschiedener Fachrichtungen zusammensetzt (Grundlagenforschung, Klinik und Epidemiologie) und umfasst einen Magister, drei Kardiologen, einen Magisterstudenten und zwei Allgemeinmediziner. Der hohe akademische Grad und die Erfahrung der Gruppe ermöglichen es, Forschung auf hohem Niveau und in guter Qualität durchzuführen. Tree der Mitglieder des Teams hat Forschungsarbeiten zu den autonomen Aspekten der CCM entwickelt und einer hat mit Patienten mit Herzinsuffizienz gearbeitet.