健康美国成人使用四价登革热减毒活疫苗的各种制剂的安全性和免疫原性
与安慰剂对照相比，健康成人在 0-6 个月内接种两剂 WRAIR 四价登革热减毒活疫苗的 II 期、随机、观察员盲法、单中心、对照研究
研究概览
详细说明
受试者将被随机分配到 4 组中的一组。 一组将接受安慰剂疫苗，其他人将接受 3 种不同的登革热疫苗中的一种。 每个受试者将接受两次间隔六个月的剂量。 选择参加研究的蚊子传播部分的研究对象将在疫苗剂量 1 后的两次分配的后续访问中的每次访问期间接受蚊子喂食。 在 9 个月的时间里，所有受试者将在 11 次就诊（即筛选加 10 次研究就诊）期间进行 11 次静脉穿刺。
转染后 F17 或 F19 的第三次（加强）剂量将在第 2 剂后约 5 至 12 个月施用于所有接受这些制剂之一的前两次剂量的受试者。 志愿者将在接受加强剂量后 6 个月返回进行一次访问（长期随访）
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Maryland
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Silver Spring、Maryland、美国、20910
- Walter Reed Army Institute of Research
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 接种疫苗时年龄在 18-45 岁之间的健康男性或女性成人；
- 在进入研究之前，通过病史和体格检查确定没有明显的健康问题；
- 从受试者处获得的书面知情同意书；
- 能够阅读主题信息表和同意书；
- 研究者认为能够并且将会遵守方案要求的受试者（例如，完成日记卡、返回进行随访）应该被纳入研究；
- 如果受试者是女性，她必须没有生育能力，即手术绝育或绝经一年后；或者，如果有生育能力，她必须禁欲或采取了充分的避孕措施（即 宫内避孕器；口服避孕药或其他等效的激素避孕药，例如 孕激素植入、皮肤激素贴剂或注射避孕药）在疫苗接种前 30 天，在疫苗接种前 48 小时内妊娠试验呈阴性，并且必须同意在疫苗接种系列完成后 60 天内继续采取此类预防措施。
排除标准：
- 怀孕或哺乳期女性；
- 计划怀孕或计划停止禁欲或避孕措施的女性；
- 任何神经或行为障碍或癫痫发作的病史，但儿童时期的一次热性惊厥除外；
- 药物滥用或饮酒史（每天饮酒超过 2 杯）；
- 过敏性疾病/反应的历史可能会因疫苗的任何成分而加剧；
- 与需要就医的蚊虫叮咬有关的荨麻疹病史；
- 通过身体检查或实验室测试确定的急性或慢性、有临床意义的肺、心血管、肝、肾、血液或内分泌功能缺陷；
- 任何确诊或疑似免疫抑制或免疫缺陷病症；
- 受试者 HBsAg、抗-HCV 或抗-HIV 血清阳性；
- 入组时患有急性疾病（急性疾病定义为中度或重度疾病，伴有或不伴有发烧）；
- （疫苗可用于患有轻微疾病的人，例如腹泻、轻度上呼吸道感染伴或不伴低度发热性疾病，即口腔温度 <37.5°C/<99.5°F。）
- 慢性肝肿大，右上腹痛或压痛；
- 慢性脾肿大，左上腹痛或压痛；
- 在研究疫苗（包括安慰剂）之前 30 天内使用研究疫苗以外的任何研究或未注册药物或疫苗，或计划在研究期间使用；
- 从每剂研究疫苗前 30 天开始到研究疫苗接种后 30 天结束期间计划接种研究方案未预见的疫苗；
- 计划搬到一个地点，该地点将在首次接种疫苗后 9 个月内禁止参加试验；
- 在研究期间首次给药或计划给药前 90 天内长期给药（定义为超过 14 天）免疫抑制剂或其他免疫修饰药物。 对于皮质类固醇，这意味着强的松或等效物 0.5 mg/kg/天。 允许吸入和局部使用类固醇；
- 在研究期间首次给药或计划给药前 90 天内给药免疫球蛋白和/或血液制品；
- 在研究期间继续进行的任何慢性全身药物治疗（维生素/矿物质补充剂、单一抗高血压药物或胃食管反流的常规治疗除外）。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：预防
- 分配：随机化
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：转染前 F17
4 个单价疫苗批次：DEN 1 型 45AZ5 PDK-27，批次 1-1-90 DEN 2 型 S16803 PDK-50，批次 1-1-90 DEN 3 型 CH53489 PDK-20 DEN 4 型 341750 PDK-6，批次 1 -1-90 50% EMEM 稳定剂、链霉素、新霉素和植物来源的碳水化合物和注射用氨基酸稳定剂。 冷冻干燥的单价登革热疫苗用无菌注射用水进行再水化，稀释后与 F17 Post 疫苗的病毒浓度相匹配 |
登革热四价疫苗 F17 转染前：每剂量 0.5 mL，在 0 个月和 6 个月时通过皮下注射给药
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实验性的：转染后 F17
4 个单价疫苗批次： DEN 1 型：4.9 log10 FFU/mL DEN 2 型：5.3 log10 FFU/mL DEN 3 型：4.7 log10 FFU/mL DEN 4 型：5.0 log10 FFU/mL 50% EMEM 稳定剂、链霉素、新霉素和植物来源的碳水化合物和注射用氨基酸稳定剂。 冻干、单剂量小瓶和无菌注射用水 |
登革热四价疫苗 F17 转染后：每剂 0.5 mL 体积，在 0 个月和 6 个月时通过皮下注射给药。
对于研究的加强阶段，在第二次给药后的五个月至一年内给予加强剂量。
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实验性的：转染后 F19
4 个单价疫苗批次： DEN 1 型：4.9 log10 FFU/mL DEN 2 型：5.2 log10 FFU/mL DEN 3 型：4.6 log10 FFU/mL DEN 4 型：4.4 log10 FFU/mL（1:10 稀释），50%注射用EMEM-稳定剂、链霉素、新霉素和植物来源的碳水化合物和氨基酸稳定剂。 冻干、单剂量小瓶和无菌注射用水 |
登革热四价疫苗 F19 转染后：每剂 0.5 mL 体积，在 0 个月和 6 个月时通过皮下注射给药。
对于研究的加强阶段，在第二次给药后的五个月至一年内给予加强剂量。
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PLACEBO_COMPARATOR：安慰剂
相同 EMEM 的无菌溶液，含有酚红 (1:1) 和疫苗中包含的相同病毒稳定剂。
酚红染料（酚磺酞）是 FDA 认可的疫苗赋形剂，在疫苗中用作 pH 指示剂。
安慰剂在外观上与登革热疫苗相同。
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缓冲水灭菌溶液（0.9% NaCl），美国FDA认可的疫苗赋形剂，酚红染料（酚磺酞，在疫苗中用作pH指示剂）；每剂量 0.5 mL 体积，在 0 个月和 6 个月时通过皮下注射给药
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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N 抗体，登革热血清型 1、2、3 和 4 的几何平均滴度 (GMT)
大体时间：第 1 剂前、第 1 剂后 1 个月、第 2 剂后 7 个月、第 3 剂前和第 3 剂后 1 个月
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DEN neut 的 GMT。
抗体 - 未引发的受试者（用于免疫原性的初级和加强 ATP 队列） PRE = 给药前 PI(M1) = 给药后 1，第 1 个月 PII(M7) = 给药后 2，第 7 个月 PRE III = 给药前 3 PIII(M1) =第 3 剂后第 1 个月
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第 1 剂前、第 1 剂后 1 个月、第 2 剂后 7 个月、第 3 剂前和第 3 剂后 1 个月
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登革热血清型 1、2、3 和 4 的受试者血清阳性百分比
大体时间：第 1 剂前、第 1 剂后 1 个月、第 2 剂后 7 个月、第 3 剂前和第 3 剂后 1 个月
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DEN neut 的血清阳性率。
抗体 - 未引发的受试者（用于免疫原性的初级和加强 ATP 队列） PRE = 给药前 PI(M1) = 给药后 1，第 1 个月 PII(M7) = 给药后 2，第 7 个月 PRE III = 给药前 3 PIII(M1) =第 3 剂后第 1 个月
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第 1 剂前、第 1 剂后 1 个月、第 2 剂后 7 个月、第 3 剂前和第 3 剂后 1 个月
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研究疫苗第 1 剂后 21 天内发生任何和 3 级自发不良事件 (AE)
大体时间：第一剂疫苗接种后 21 天
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向受试者提供日记卡、数字温度计和小尺子以记录局部和全身症状（注射部位疼痛、发红和肿胀、疲劳、头痛、眼后疼痛、腹痛、恶心、呕吐、肌肉酸痛、关节痛、皮疹、畏光和瘙痒症）和连续 21 天（第 0 至 20 天）每天测量口腔温度。
每天晚上都要记录观察结果，并说明之前的 24 小时。
如果全天进行多次温度测量，则记录最高温度。
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第一剂疫苗接种后 21 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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研究疫苗第 2 剂后 21 天内发生任何和 3 级自发不良事件 (AE)；
大体时间：接种疫苗后21天内
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接种疫苗后21天内
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每次接种研究疫苗后 31 天内主动出现的不良事件
大体时间：研究疫苗接种后 31 天内
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每剂研究疫苗剂量后 31 天内主动提供的不良事件摘要（主要总接种队列）
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研究疫苗接种后 31 天内
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整个研究期间严重不良事件 (SAE) 的发生率。
大体时间：第 0 至 270 天
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在整个研究期间将记录严重不良事件。
指示对象如果出现任何他们认为严重的体征或症状，应立即联系调查员。
一张身份证和一组电话号码，用于每周 7 天、每天 24 小时联系研究人员。
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第 0 至 270 天
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每次接种疫苗后体格检查出现异常的情况
大体时间：在整个 202 天的研究中
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DEN 体检的异常发现定义为： 皮疹，全身性皮疹，出血（皮肤，结膜或粘膜），结膜充血，肝肿大，脾肿大或淋巴结肿大;全身性淋巴结肿大（在以下 4 个或更多位置可触及淋巴结：颈部、腋窝、腹股沟或其他将左右两侧视为不同位置的淋巴结） 止血带试验阳性（WHO 标准为每 2.5 平方厘米有 20 个或更多瘀斑）结果为使用 WHO 标准报告阳性/阴性。 |
在整个 202 天的研究中
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接种疫苗后 31 天期间报告的疑似和确诊登革热受试者的百分比（接种疫苗的队列总数）
大体时间：接种后第 0-30 天（接种人群总数）
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本方案中使用的确诊登革热病例定义要求连续三天或更长时间发烧（相当于口腔温度≥38.0ºC/≥100.4ºF），至少有两种与“疑似登革热”相符的体征或症状发生在发热期、至少一项临床实验室异常和 RTqPCR 检测到的 DEN 病毒血症。
不符合所有标准的病例不被视为“确诊登革热”。
每次疫苗接种后，将疑似或确诊登革热的受试者百分比按组制表。
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接种后第 0-30 天（接种人群总数）
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每次给药后对每种登革热血清型的中和抗体血清反应
大体时间：第 0 至 270 天
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血清反应定义为： 对于最初血清反应阴性 (S-) 受试者，PI(M1) 时的抗体滴度 >=10 DE50 对于最初血清反应阳性 (S+) 受试者，PI(M1) 时的抗体滴度 >= 疫苗接种前中性的 4 倍。 抗体效价 |
第 0 至 270 天
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每次给药后对每种登革热血清型的中和抗体血清反应（续）
大体时间：第 0 至 270 天
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血清反应定义为： 对于最初血清反应阴性 (S-) 受试者，PI(M1) 时的抗体滴度 >=10 DE50 对于最初血清反应阳性 (S+) 受试者，PI(M1) 时的抗体滴度 >= 疫苗接种前中性的 4 倍。 抗体效价 |
第 0 至 270 天
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在每次疫苗剂量后的特定时间点出现可测量的登革热病毒血症。
大体时间：第 0 至 270 天
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对于病毒血症： 负 = GEQ/µl 结果等于零 未确定 = GEQ/µL 结果低于 LOD 正 = GEQ/µL 结果 >= LOD |
第 0 至 270 天
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Stephen J Thomas, MD, FACP、Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR)
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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