WRAIR HIV-1 疫苗安全性和免疫原性的 I 期研究
RV 151：WRAIR HIV-1 疫苗 LFn-p24 安全性和免疫原性的第一阶段研究，通过肌肉内 (IM) 途径在健康成人中给药，WRAIR #984，HSRRB Log # A-11905。
评估三种不同剂量的 LFn-p24 与肌肉注射 Alhydrogel 的安全性
评估肌肉注射三种不同剂量的 Alhydrogel 对 LFn-p24 的免疫反应
研究概览
详细说明
该研究旨在招募 18 至 45 岁的健康、未接种过疫苗的志愿者。 招募包括在当地军事设施使用传单、报纸广告、广播和直接邮寄，针对大华盛顿特区地区的普通民众。
该研究的主要目标是 Lfn-p24 给予 IM 的安全性和耐受性。
志愿者将在第一次接种疫苗前的 2 至 12 周内接受筛选（访问 1）并登记。 研究志愿者将收到首席研究员 (PI) 或副研究员的简报。 简报之后是志愿者提问的机会。 然后，PI 或指定人员将与潜在志愿者一起审查同意书（访问 1）并回答任何问题。 审查后，将签署知情同意书，并在参加研究之前由所有志愿者完成“理解测试”。 第二次预筛选访问（访问 2）将在第一次疫苗接种（访问 3）之前 3-30 天进行，以确认是否符合接种疫苗的条件。 在这次访问期间，每位志愿者将有机会提出有关研究的问题。
在疫苗接种当天（访问 3、6 和 10），将在注射后观察志愿者 30 分钟以了解急性不良反应，并在注射后的第二天联系他们进行简短的不良反应访谈。 此外，志愿者将在每次疫苗接种后完成 7 天的日记，如果报告有明显症状，将由临床研究人员进行评估。 不良反应和实验室异常将被制成表格。 血液学、血清化学和尿液分析实验室测试的常规测量将在随后的安全和一般随访访问中进行。 renee
具有 Alhydrogel 佐剂的 LFn-p24 将按如下所示的间隔在三角肌中肌注递送。 从最低剂量组开始，各组将以交错方式登记。 如果在疫苗接种后 2 周的随访后第二次注射立即较低的剂量显示安全且耐受性良好（< II 级毒性），则研究者将招募接受较高剂量的后续组。
免疫接种时间表
I 组受试者 *6 0：150µg LFn-p24 Alhydrogel；第 4 周：150µg LFn-p24 Alhydrogel；第16周：150µg LFn-p24 Alhydrogel； II 组受试者 *6 0:300µg LFn-p24 Alhydrogel；第 4 周：300µg LFn-p24 Alhydrogel；第 16 周：300µg LFn-p24 Alhydrogel；第 III 组受试者 *6 0：450µg LFn-p24 Alhydrogel；第 4 周：450µg LFn-p24 Alhydrogel；第 16 周：450µg LFn-p24 Alhydrogel
*每组六名受试者包括 4 名疫苗和 2 名安慰剂。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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-
Maryland
-
Rockville、Maryland、美国、20850
- Vaccine Clinical Research Center
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 不属于 HIV 感染高危人群的美国公民。
- 年龄：18 至 45 岁。
- 对于女性，需要在注射前两天内进行阴性血清妊娠试验，并口头保证已采取充分的避孕措施。
- 根据病史、体格检查和临床判断确定的健康状况良好。
筛选时的临床实验室值在以下范围内：
- 血细胞比容：女性：> 34%：男性 > 38%（通过适当的实验室研究可归因于轻微地中海贫血的任何潜在试验志愿者的轻度贫血将不会被排除）
- 白细胞计数：3,000 至 12,000 个细胞/mm3
- 血小板：每立方毫米 125,000 至 550,000
- 化学小组：在机构正常范围内或伴随现场医生批准的扩展化学小组。
- 蛋白质和血液的尿液试纸：阴性或痕量。 如果任一 ≥ 1+，则进行完整的尿液分析 (UA)。 如果显微镜 UA 证实血尿或蛋白尿 ≥ 1+ 的证据，则志愿者不符合资格，除非有月经，然后需要重复 UA。
- HIV 感染血清学阴性（ELISA 检测）。
- 可用性至少 52 周
- 成功完成理解测试、参与试验的承诺并签署批准的试验同意书。
排除标准：
- 承认在进入研究后 48 周内从事最高风险行为：（即，主动注射吸毒或与已知感染 HIV-1 的伴侣发生性关系）。
- 通过系统复查和体格检查发现有活动性肺结核或其他全身感染过程。
- 有免疫缺陷、需要持续或频繁医疗干预的慢性疾病、自身免疫性疾病或使用免疫抑制药物的病史。
- 有证据表明在过去 48 周内存在精神、医疗和/或药物滥用问题，研究者认为这些问题会对志愿者参与试验的能力产生不利影响。
- 有可能妨碍完成研究的职业或其他责任。
- 在进入研究后 60 天内接受过任何减毒活疫苗。
- 注意：医学上指示的亚单位或灭活疫苗（例如，甲型肝炎或乙型肝炎）不是排他性的，但应在 HIV 免疫接种之前或之后至少 2 周给予，以避免潜在的不良反应混淆。
- 由病毒或其他病因引起的急性或慢性肝炎。
- 在进入研究后 30 天内使用过实验性治疗药物。
- 在过去 12 周内接受过血液制品或免疫球蛋白。
- 有过敏反应或其他严重疫苗不良反应史。
- 以前接种过 HIV 和/或炭疽疫苗。
- 目前正在参加其他疫苗试验。
- 怀孕或哺乳期。
- 注意：有生育能力的妇女必须从注册协议之日起使用有效的避孕措施。
- 对氨基糖苷类有速发型超敏反应，例如卡那霉素（用于制备 LFn-p24 疫苗）。
- 是参与方案并可能直接获得免疫原性结果的研究场所员工。
- 正在接受持续的免疫抑制治疗，例如全身性皮质类固醇或癌症化学疗法。
- 是现役军人或预备役。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：预防
- 分配：随机化
- 介入模型：单组
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第 1 组 - LFn-p24 ISOug 与 Alhydrogel
HIV LFn-p24 是炭疽衍生多肽致死因子 (LFn) 的组合，其中毒素结构域已被去除，HIV-1 gag p24 蛋白已与 LFn 融合。 Lfn-p24 以液体形式配制并装瓶。 产品以 1ml IM 形式给药。 六名受试者（4 名疫苗和 2 名安慰剂）。 安慰剂接受者将接受 IM 给予的类似体积的盐水制剂。 在第 0、4 和 16 周进行免疫接种 |
HIV LFn-p24 是炭疽衍生多肽致死因子 (LFn) 的组合，其中毒素结构域已被去除，HIV-1 gag p24 蛋白已与 LFn 融合。
Lfn-p24 以液体形式配制，并以 200 µg/ml 和 600 µglml 装瓶。
该产品将以 150µg 至 450µg 的剂量与 Alhydrogel 一起肌注给药。
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实验性的：第 2 组 - LFn-p24 300ug 与 Alhydrogel
HIV LFn-p24 是炭疽衍生多肽致死因子 (LFn) 的组合，其中毒素结构域已被去除，HIV-1 gag p24 蛋白已与 LFn 融合。 Lfn-p24 以液体形式配制并装瓶。 产品以 1ml IM 形式给药。 六名受试者（4 名疫苗和 2 名安慰剂）。 安慰剂接受者将接受 IM 给予的类似体积的盐水制剂。 在第 0、4 和 16 周进行免疫接种 |
HIV LFn-p24 是炭疽衍生多肽致死因子 (LFn) 的组合，其中毒素结构域已被去除，HIV-1 gag p24 蛋白已与 LFn 融合。
Lfn-p24 以液体形式配制，并以 200 µg/ml 和 600 µglml 装瓶。
该产品将以 150µg 至 450µg 的剂量与 Alhydrogel 一起肌注给药。
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实验性的：第 3 组 - LFn-p24 450ug 与 Alhydrogel
HIV LFn-p24 是炭疽衍生多肽致死因子 (LFn) 的组合，其中毒素结构域已被去除，HIV-1 gag p24 蛋白已与 LFn 融合。 Lfn-p24 以液体形式配制并装瓶。 产品以 1ml IM 形式给药。 六名受试者（4 名疫苗和 2 名安慰剂）。 安慰剂接受者将接受 IM 给予的类似体积的盐水制剂。 在第 0、4 和 16 周进行免疫接种 |
HIV LFn-p24 是炭疽衍生多肽致死因子 (LFn) 的组合，其中毒素结构域已被去除，HIV-1 gag p24 蛋白已与 LFn 融合。
Lfn-p24 以液体形式配制，并以 200 µg/ml 和 600 µglml 装瓶。
该产品将以 150µg 至 450µg 的剂量与 Alhydrogel 一起肌注给药。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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体液：对 HIV-1 B 亚型 gag p24 抗体的 ELISA 和 Western Blot 抗体有反应
大体时间：第 0、14、42、70、126、182、252 和 364 天
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HIV-1 酶联免疫吸附测定 (ELISA) 测定将在第 1 次至第 15 次访视的整个方案过程中按照指定进行。
如果 ELISA 是反应性的，将重复进行并进行 FDA 批准的 HIV Western 印迹。
如果 Western blot 呈阳性，将进行 HIV 分子诊断（Roche Amplicor）
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第 0、14、42、70、126、182、252 和 364 天
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细胞：细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 对 EB 病毒 (EBV) 转化的自体 B 细胞系中表达的 B 亚型 gag 抗原靶标的反应。
大体时间：第 3、14、42、70、126、182、252 和 364 天
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细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 对 EB 病毒 (EBV) 转化的自体 B 细胞系中表达的 B 亚型 gag 抗原靶标的反应。
如果相对于对照的 HIV-1 抗原表达靶标具有 10% 的特异性裂解，则批量 CTL 目前被定义为阳性。
当去除 CD8 细胞后裂解活性降低 50% 时，会出现 CD8+ CTL，而去除 CD4 细胞后特异性裂解保持在 5%。
类似的规则适用于 CD4+ CTL
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第 3、14、42、70、126、182、252 和 364 天
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针对 HIV-gag 抗原的 IFN-γ ELISPOT 测定。
大体时间：第 3、14、42、70、126、182、252 和 364 天
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使用一组 B 进化枝 gag 肽的 IFN-γ ELISPOT 测定。
将根据其他 HIV 疫苗试验网络 (HVTN) 定义定义阳性反应者。
例如，阳性反应可以定义为在存在HIV gag抗原和不存在抗原的情况下IFN-g斑点形成细胞(SFC)/百万外周血单核细胞(PBMC)的数量之间的显着差异。
可以使用其他任意定义。
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第 3、14、42、70、126、182、252 和 364 天
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针对 HIV-gag 抗原的 IFN-ICS 测定。
大体时间：第 3、14、42、70、126、182、252 和 364 天
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对于 IFN-γ 细胞内细胞因子染色 (ICS) 测定，我们将使用一组 B 进化枝 gag 肽或其他适当的 gag 抗原。
将根据 HIV 疫苗试验网络 (HVTN) 定义或其他适当的定义来定义阳性反应者。
例如，阳性反应可以定义为在存在 HIV gag 抗原的情况下与没有抗原相比，CD3+CD8+IFN-y+ 或 CD3+CD4+IFN-y+ T 细胞百分比之间的两倍差异
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第 3、14、42、70、126、182、252 和 364 天
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淋巴细胞对 HIV-1 B 亚型 gag 的增殖反应
大体时间：第 3、14、42、70、126、182、252 和 364 天
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淋巴细胞对 HIV-1 亚型 B gag p24 的增殖反应。
数据表示为淋巴细胞刺激指数 (LSI) = (PBMC cpm + 抗原/有丝分裂原) I (PBMC cpm + 培养基)] 以定义抗原特异性。
如果个人的 LSI 大于或等于 5，则他们会被任意指定为响应者或非响应者。
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第 3、14、42、70、126、182、252 和 364 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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LFn 的体液结合抗体
大体时间：第 3、14、42、70、126、182、252 和 364 天
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使用 Affymetrix Human Focus GeneChip 对外周血单核细胞中 8000 个完全注释的基因进行表达谱监测，以评估可能与疫苗保护相关的前哨基因和相关细胞过程。
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第 3、14、42、70、126、182、252 和 364 天
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LFn 中和抗体
大体时间：第 3、14、42、70、126、182、252 和 364 天
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使用 Affymetrix Human Focus GeneChip 对外周血单核细胞中 8000 个完全注释的基因进行表达谱监测，以评估可能与疫苗保护相关的前哨基因和相关细胞过程。
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第 3、14、42、70、126、182、252 和 364 天
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细胞：淋巴组织增生为 LFn
大体时间：第 3、14、42、70、126、182、252 和 364 天
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使用 Affymetrix Human Focus GeneChip 对外周血单核细胞中 8000 个完全注释的基因进行表达谱监测，以评估可能与疫苗保护相关的前哨基因和相关细胞过程。
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第 3、14、42、70、126、182、252 和 364 天
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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IM 免疫 Lfn-p24 后的全身反应
大体时间：接种疫苗后 30 分钟和 7 天
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Lfn-p24 给予 IM 的安全性和耐受性。
不利影响将被制成表格。
免疫接种后将观察受试者 30 分钟，以获取直接局部和全身反应的证据。
他们将被指示在免疫接种后 7 天内保持局部和全身反应的日记，如果报告了明显的症状，将由临床研究人员进行评估。
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接种疫苗后 30 分钟和 7 天
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：CDR Shirley Lee-Lecher, MD、Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR)
出版物和有用的链接
一般刊物
- 1. UNAIDS/WHO. Report on the global HIV/AIDS epidemic.June 2000. 2. Quinn TC. Global burden of the HIV pandemic. Lancet.1996;348:99-106. 3. Moss B. Genetically engineered poxviruses for recombinant gene expression, vaccination, and safety. PNAS 1996;93; 11341-8. 4. Tartaglia J, Excler JL, El Habib R, Limbach K, Meignier B, Plotkin S, Klein M. Canarypoxvirus-based vaccines : prime-boost strategies to induce cell-mediated and humoral immunity against HIV. AIDS Res Hum Retroviruses 1998;14(supp.3): S291-S298. 5. Girard M, Excler JL. Human Immunodeficiency virus. In Vaccines. Plotkin SA and Mortimer EA Eds. Saunders, Philadelphia,1999, pp.928-967. 6. Excler J-L, Plotkin S. The prime-boost concept applied to HIV preventive vaccines. AIDS 1997;11(suppl A):S127-137. 7. Ogg GS, Jin X, Bonhoeffer S, Dunbar PR, Nowak MA, Mopnard S, Segal JP, Cao Y, 8. Rowland-Jones SL, Cerundolo V, Hurley A, Markowwitz M, Ho DD, Nixon DF, McMichael AJ. Quantitation of HIV-1-specific cytotoxic T lymphocytes and plasma load of viral RNA. Science 1998; 279: 2103-6. 8. Schmitz JE, Kuroda MJ, Santra S, Sasseville VG, Simon MA, Lifton MA, Racz P, Tenner-Racz K, Dalesandro M, Scallon BJ, Ghrayeb J, Forman MA, Montefiori DC, Rieber EP, Letvin NL, Reimann KA. Control of viremia in simian immunodeficiency virus infection by CD8 lymphocytes. Science 1999; 283: 857-60. 9. Brodie SJ, Lewinsohn DA, Patterson BK, Jiyamapa D, Krieger J, Corey L, Greenberg P, Riddell SR. In vivo migration and function of transferred HIV-1-specific cytotoxic T cells. Nature Medicine 1999; 5: 34-41. 10. Letvin NL. Progress in development of an AIDS vaccine. Science 1998; 280: 1875-9.
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