阿司匹林与TPA治疗急性缺血性脑卒中的研究

背景和目标：

急性缺血性中风的管理包括旨在打开闭塞血管的溶栓药物。 组织型纤溶酶原激活剂 (TPA) 是 FDA 批准的唯一药物 (1, 2)。 TPA 的使用受到中风发作后长达 3-4.5 小时的相对狭窄治疗窗口的显着限制 (3, 4)。 在此时间窗之外使用 TPA 会导致出血风险高得无法接受，包括症状性颅内出血 (sICH) (5, 6)。 虽然 TPA 可有效减少中风相关的残疾，但其效果受到闭塞动脉成功再灌注后早期再闭塞现象的限制。

先前的报告显示，在卒中发作后 3 小时内接受 IV TPA 治疗的患者中，61% 的患者在 1 小时内进行了再灌注，其中约 67% 的闭塞动脉部分再通，33% 的患者完全再通 (7)。 2 小时的再灌注率往往低得多，约为 30-40%，这意味着早期再闭塞 (8)。 事实上，已发现 25% 的成功再灌注患者会在 2 小时内再次闭塞动脉 (7)。 已再灌注动脉的再闭塞在严重同侧颈动脉狭窄和较高 NIHSS 评分的老年患者中更为常见，并且与不良预后相关 (7)。 我们推测，与栓塞性中风相比，再闭塞在动脉粥样硬化血栓形成性中风中更为常见。 在栓塞性中风中，TPA 经常分解闭塞栓子，并且没有剩余的暴露内皮或斑块会引发血栓形成 (9)。 相比之下，在动脉粥样硬化血栓形成的中风中，TPA 分解闭塞血栓，导致再灌注频率降低 (9)，并且破裂斑块内暴露的血栓形成元素保留在原位，触发反复的血小板激活和再血栓形成。

因为动脉粥样硬化性血栓性大血管卒中患者的初次再灌注频率较低，而再闭塞在这些患者中更常见，并且这两个过程都涉及血小板在血栓形成部位的聚集和激活，我们认为添加抗血小板药物能够增加这些患者的再灌注率并降低再闭塞率。

阿司匹林是中风患者最常用的抗血小板药物。 它具有相对较长的半衰期和相对较快的治疗效果 (10, 11)。 此外，额外的阿司匹林推注可能会逆转服用阿司匹林的中风患者的阿司匹林抵抗状态 (12, 13)。 急性中风患者确诊后立即服用阿司匹林是安全的 (14, 15)。

由于 FDA 批准 TPA 用于中风患者的先决条件是在 TPA 给药后 24 小时内不同时使用抗血栓药物，因此需要在随机试验中研究阿司匹林的安全性。 然而，应该注意的是，TPA 前使用阿司匹林与服用药物的患者 ICH 风险增加无关 (16)，因此病态前使用阿司匹林不被视为急性卒中 TPA 给药的禁忌症。

该研究将是一项随机双盲研究，探索口服添加 500 毫克阿司匹林的安全性。到标准剂量的 IV TPA。

研究终点：

主要终点

1. 安全性（死亡率、有症状的 ICH、无症状的 ICH）。 次要终点

1. 根据卒中发作后 3 个月获得的改良 Rankin 评分 (mRS) < 2 和 Barthel 指数 (BI) > 85 确定的获得良好功能结果的患者比例。
2. 出院时通过 NIH 卒中量表评分评估的良好神经学结果 < 5 或显示从初始卒中评分至少改善 8 分。
3. 根据 NIH 卒中量表评分在 3 个月时评估的良好神经学结果 < 5 或显示从初始卒中评分至少改善 8 分。

纳入和排除标准

纳入标准：

患者必须满足所有纳入标准。

1. 在计划开始静脉阿替普酶治疗前 4.5 小时内诊断为急性缺血性卒中。 急性缺血性中风定义为可测量的突然发作的神经功能缺损，推测继发于局灶性脑缺血。 中风发作将被定义为最后一次知道患者没有新的临床缺陷的时间。 如果患者的第一个症状在 4.5 小时之前开始出现，那么在过去 4.5 小时内症状恶化的患者不符合条件。 如果中风在睡眠期间开始，则中风发作将记录为患者最后一次处于基线状态的时间。
2. 大脑中动脉区急性缺血性中风导致的致残性神经功能缺损。
3. NIHSS 小于或等于 18 为左侧脑卒中，NIHSS 小于或等于 16 为其他脑卒中。
4. 通过 TCD、CTA 或 MRA 给药前 MCA 闭塞（干或分支）的证据。
5. 年龄 18-85 岁，包括在内。
6. 能够签署知情同意书。

排除标准：

由于以下任何原因，患者将被排除在研究参与之外：

1. 在本试验的最终（第 30 天）评估之前，目前正在参与另一项研究药物或设备的研究，之前参与本研究，或计划参与另一项治疗试验。
2. 没有声学窗口来使相关侧的 MCA 发出声波。
3. 中风发作后小于 3 小时的时间间隔不可能高度可靠地确定。
4. 提示蛛网膜下腔出血的症状，即使 CT 或 MRI 扫描未发现出血。
5. 急性心肌梗死的证据定义为具有以下三个特征中的至少两个： 1) 提示心肌缺血的胸痛； 2）心电图发现连续2导联ST段抬高大于0.2mV，新发左束支传导阻滞，ST段压低，或T波倒置； 3) 肌钙蛋白 I 升高。
6. 急性心包炎。
7. 已知已怀孕、正在哺乳或妊娠试验呈阳性或不确定的女性。
8. 导致昏迷或昏迷的神经功能障碍（NIHSS 意识水平[项目 I a] 得分大于或等于 2）。
9. 脓毒性栓子的临床高度怀疑。
10. 具有非致残性缺陷或迅速改善神经系统症状的轻微中风。
11. 左侧半球卒中的基线 NIHSS 大于 18 或其他大于 16。
12. 头部 CT 或 MRI 显示的急性或慢性 ICH 的证据。
13. 神经系统症状的非血管原因的 CT 或 MRI 证据。
14. CT 或 MRI 上导致中线结构移位的质量效应迹象。
15. 持续性高血压，收缩压大于 185 毫米汞柱或舒张压大于 110 毫米汞柱（20-30 分钟内连续 3 次手臂袖带读数的平均值），抗高血压治疗无法控制或需要硝普钠控制。
16. 预计在开始研究药物后 72 小时内需要进行大手术，例如颈动脉内膜切除术、髋部骨折修复术。
17. 在过去 3 个月内进行过任何颅内手术、脊柱内手术或严重的头部外伤（任何需要住院治疗的头部损伤）。
18. 过去 3 个月内中风。
19. 过去任何时候的 ICH 历史。
20. 中风时的重大外伤，例如髋部骨折。
21. 血糖大于 200 mg/dl。
22. 颅内肿瘤（小脑膜瘤除外）或动静脉畸形的存在或病史。
23. 颅内动脉瘤，除非手术或血管内治疗超过 3 个月。
24. 中风发作时发作。
25. 活动性内出血。
26. 过去 21 天内大出血（需要输血、手术或住院）。
27. 最近 14 天内进行过大手术、严重外伤、腰椎穿刺、不可压迫部位的动脉穿刺或实质器官活检。 主要外科手术包括但不限于以下：主要胸或腹盆腔手术、神经外科、主要肢体手术、颈动脉内膜切除术或其他血管手术以及器官移植。 对于未列出的程序，应咨询操作外科医生以评估风险。
28. 推测或记录的血管炎病史。
29. 已知的全身性出血或血小板异常，例如血管性血友病、血友病、ITP、TTP 等。
30. 血小板计数低于 100,000 个细胞/微升。

31. 先天性或获得性凝血病（例如，继发于抗凝剂）导致以下任一情况：

    1. 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 延长超过当地实验室正常上限 2 秒以上，除非是由于单独的因子 XII 缺乏。
    2. INR 大于或等于 1.4。 如果 INR 低于 1.4 且可以安全停用华法林至少 48 小时，则入组前接受华法林治疗的患者符合条件。
32. 预期寿命不到3个月。
33. 其他严重疾病，例如严重的肝、心或肾衰竭；急性心肌梗塞;或可能混淆治疗评估的复杂疾病。
34. 严重肾功能衰竭：血清肌酐大于 4.0 mg/dL 或依赖肾透析。
35. AST 或 ALT 大于当地实验室正常值上限的 3 倍。
36. 使用本协议之外的任何溶栓剂、抗血栓剂或 GPIIbIIIa 抑制剂治疗符合条件的中风。
37. 过去 7 天内服用过任何溶栓药物。
38. 用静脉内肝素治疗符合条件的中风，除非 aPTT 延长不超过研究药物开始前当地实验室正常上限 2 秒。
39. 用低分子肝素或类肝素治疗符合条件的中风。
40. 已知对 TPA 过敏。
41. 草药治疗引起的抗凝作用（由异常 INR、aPTT 或血小板计数证明）。

方法：

在获得知情同意后，将招募符合条件的患者（n=20/组）。 患者将随机接受 rt-TPA 0.9mg/kg（总剂量的 10% 作为 IV 推注和超过 60 分钟的提醒 IV）+ 安慰剂或 rt-TPA 0.9mg/kg + 阿司匹林 P.O.在 TPA 给药时以 500mg 的剂量。将使用 IVRS 自动化系统完成随机化。 对于每个剂量层，将随机化为症状出现后 0-1.5 小时、症状出现后 1.5-3 小时和症状出现后 3-4.5 小时的时间层。 总共 60 名患者（30 名 TPA + 活性药物和仅 30 名 TPA 将被招募）。 研究药物将由医院提供，总体积、颜色和气味与安慰剂相同。 在招募结束时，随机代码将被打开，数据安全监测委员会 (DSMB) 将确定在下一剂量等级继续研究的安全性。 将收集样本用于安全数据（肾脏、肝脏和凝血研究），并送往每个中心的当地实验室。 调查人员将立即通过传真和电子邮件收到任何实验室结果通知。 心电图将在中央设施读取，调查人员将立即通过传真和电子邮件通知任何异常结果。 将立即报告所有 AE 和 SAE。

评价

安全：

血液动力学：将在中风后的前 24 小时内无创监测患者的血压、心率、氧饱和度 q2rhs，然后在接下来的 24 小时内每 6 小时监测一次，然后每 12 小时监测一次，以提醒住院。

凝血测试：在住院的前 3 天每天评估 PT、PTT 和 PLT 血细胞计数。

血液检查：前 3 天每天进行血液化学、肝功能检查和心肌酶评估，然后在出院时进行评估。

心律：在住院的前 3 天和出院时，将每天通过 12 导联记录评估心电图。

CT：将在给药前获得脑部CT并且在包括的患者中将在96-120小时获得重复扫描以评估最终梗塞面积。 在疑似血肿的情况下，将立即获得脑部 CT，并记录给药后维持 ICH 的患者人数。

所有其他不良事件 (AE) 和严重不良事件 (SAE) 将被记录并由数据安全监测委员会及时评估，该委员会将决定这些事件是否与药物相关，并有权提前终止研究，以防万一意外的 SAE 出现并且似乎与药物有关。 AE 和 SAE 将按常规定义，因此 AE 是任何不良事件，SAE 是需要延长住院时间的 AE 或任何可能危及生命的不良事件）。

神经病学 纳入的患者将在第 1、2、3、5 天和出院前后接受美国国立卫生研究院中风量表 (NIHSS) 随机化前后的检查，并在中风后第 1 个月和第 3 个月进行门诊就诊。

功能结果 患者将在出院当天以及中风后第 1 个月和第 3 个月的门诊就诊期间使用 Barthel 指数 (BI) 和改良 Rankin 评分 (MRS) 进行评估。

参考：

1. 用于急性缺血性中风的组织纤溶酶原激活剂。 国家神经疾病和中风研究所 rt-PA 中风研究小组。 N Engl J Med。 1995;333:1581-1587
2. Hacke W、Kaste M、Fieschi C 等人。 重组组织纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗急性半球中风。 欧洲急性中风合作研究 (ECASS)。 美国医学会杂志。 1995;274:1017-1025
3. 阿尔伯斯 GW、贝茨 VE、克拉克 WM 等。 用于治疗急性中风的静脉注射组织型纤溶酶原激活剂：阿替普酶标准治疗逆转中风 (STARS) 研究。 美国医学会杂志。 2000;283:1145-1150
4. Hacke W、Donnan G、Fieschi C 等人。 结果与早期卒中治疗的关联：ATLANTIS、ECASS 和 NINDS rt-PA 卒中试验的汇总分析。 柳叶刀。 2004;363:768-774
5. 格雷厄姆 GD。 临床实践中用于急性缺血性中风的组织型纤溶酶原激活剂：安全数据的荟萃分析。 中风。 2003;34:2847-2850
6. Burgin WS、Staub L、Chan W 等人。 非城市急诊科的急性中风护理。 神经病学。 2001;57:2006-2012
7. Rubiera M、Alvarez-Sabin J、Ribo M 等人。 急性缺血性卒中组织纤溶酶原激活物诱导再通后早期动脉再闭塞的预测因子。 中风。 2005;36:1452-1456
8. Molina CA、Ribo M、Rubiera M 等人。 在接受静脉内组织纤溶酶原激活剂治疗的中风患者中，在连续 2 MHz 超声监测期间，微泡给药可加速凝块溶解。 中风。 2006;37:425-429
9. Molina CA、Montaner J、Arenillas JF 等人。 组织纤溶酶原激活物诱导的中风亚型近端大脑中动脉再通的差异模式。 中风。 2004;35:486-490
10. 巴尼特 HJ。 阿司匹林预防中风。 概述。 中风。 1990;21:IV40-43
11. Schror K. 抗血小板药物。 比较审查。 药物。 1995;50:7-28
12. 王 TH、巴特 DL、白杨 EJ。 阿司匹林和氯吡格雷耐药性：一个新兴的临床实体。 Eur Heart J. 2006;27:647-654
13. Sztriha LK、Sas K、Vecsei L. 中风中的阿司匹林抵抗：2004 年。 J 神经科学。 2005;229-230:163-169
14. 国际中风试验 (IST)：一项随机试验，在 19435 名急性缺血性中风患者中使用阿司匹林、皮下注射肝素、两者或两者都不用。 国际中风试验协作组。 柳叶刀。 1997;349:1569-1581
15. CAST：在 20,000 名急性缺血性中风患者中早期使用阿司匹林的随机安慰剂对照试验。 CAST（中国急性卒中试验）协作组。 柳叶刀。 1997;349:1641-1649
16. Levy DE、Brott TG、Haley EC、Jr. 等人。 接受组织型纤溶酶原激活剂治疗急性缺血性卒中患者颅内血肿形成的相关因素。 中风。 1994;25:291-297