Étude de l'aspirine et du TPA dans l'AVC ischémique aigu

Contexte et objectifs :

La prise en charge de l'AVC ischémique aigu consiste en des médicaments thrombolytiques visant à ouvrir les vaisseaux occlus. L'activateur tissulaire du plasminogène (TPA) est le seul médicament approuvé par la FDA (1, 2). L'utilisation du TPA est considérablement limitée par une fenêtre thérapeutique relativement étroite allant jusqu'à 3 à 4,5 heures après le début de l'AVC (3, 4). L'utilisation de TPA en dehors de cette fenêtre temporelle est associée à un risque inacceptablement élevé d'hémorragie, y compris d'hémorragie intracrânienne symptomatique (ICHS) (5, 6). Bien que le TPA soit efficace pour réduire l'incapacité associée à l'AVC, ses effets sont limités par le phénomène de réocclusion précoce après une reperfusion réussie de l'artère occluse.

Des rapports antérieurs ont montré que parmi les patients recevant de l'APT IV dans les 3 heures suivant l'apparition de l'AVC, 61 % reperfusent à 1 heure, avec environ 67 % d'entre eux ayant une recanalisation partielle et 33 % une recanalisation complète de l'artère occluse (7). les taux de reperfusion à 2 heures ont tendance à être beaucoup plus faibles, allant d'environ 30 à 40 %, ce qui implique une réocclusion précoce (8). En effet, il a été constaté que 25% des patients qui ont reperfusé avec succès obstrueront à nouveau l'artère dans les 2 heures (7). La réocclusion d'une artère déjà reperfusée était plus fréquente chez les patients âgés présentant une sténose carotidienne ipsilatérale sévère et des scores NIHSS plus élevés et était associée à de mauvais résultats (7). Nous supposons que la réocclusion est beaucoup plus fréquente dans les AVC athérothrombotiques que dans les AVC emboliques. Lors d'un accident vasculaire cérébral embolique, le TPA désintègre fréquemment l'embolie occlusive et il ne reste plus d'endothélium ou de plaque exposée susceptible de déclencher une thrombose (9). En revanche, dans les accidents vasculaires cérébraux athérothrombotiques, le TPA désintègre le thrombus occlus conduisant à une reperfusion moins fréquente (9) et les éléments thrombogènes exposés dans la plaque rompue restent en place, déclenchant une activation plaquettaire répétée et une nouvelle thrombose.

Étant donné que la reperfusion primaire est moins fréquente chez les patients ayant subi un AVC athérothrombotique des gros vaisseaux et que la réocclusion est plus fréquente chez ces patients et que ces deux processus impliquent l'agrégation plaquettaire et l'activation au site de la thrombose, nous soutenons que l'ajout d'un agent antiplaquettaire pourrait augmenter les taux de reperfusion et diminuer les taux de réocclusion chez ces patients.

L'aspirine est l'agent antiplaquettaire le plus couramment utilisé chez les patients victimes d'AVC. Il a une demi-vie relativement longue et un début d'effet thérapeutique relativement rapide(10, 11). De plus, un bolus d'aspirine supplémentaire peut inverser un état de résistance à l'aspirine chez les patients victimes d'un accident vasculaire cérébral alors qu'ils prennent de l'aspirine(12, 13). L'aspirine est sans danger lorsqu'elle est administrée aux patients victimes d'un AVC aigu dès que le diagnostic est posé (14, 15).

Étant donné que l'approbation par la FDA de l'utilisation du TPA pour les patients victimes d'un AVC avait pour condition préalable de ne pas utiliser de médicaments antithrombotiques concomitants dans les 24 heures suivant l'administration du TPA, l'innocuité de l'aspirine doit être étudiée dans un essai randomisé. Cependant, il convient de noter que l'utilisation d'aspirine avant le TPA n'était pas associée à un risque accru d'ICH chez les patients recevant le médicament (16) et, par conséquent, l'utilisation d'aspirine pré-morbide n'est pas considérée comme une contre-indication à l'administration de TPA en cas d'AVC aigu.

L'étude sera une étude randomisée en double aveugle explorant la sécurité de l'ajout de 500 mg d'aspirine administrée par voie orale. à des doses standard de TPA IV.

CRITÈRES FINAUX DE L'ÉTUDE :

POINT FINAL PRIMAIRE

1. Sécurité (mortalité, ICH symptomatique, ICH asymptomatique). CRITÈRES SECONDAIRES

1. Proportion de patients obtenant d'excellents résultats fonctionnels, déterminés par un score de Rankin modifié (mRS) < 2 et un indice de Barthel (IB) > 85 obtenus 3 mois après le début de l'AVC.
2. Bon résultat neurologique tel qu'évalué par le score de l'échelle d'AVC du NIH à la sortie < 5 ou montrant une amélioration d'au moins 8 points par rapport au score d'AVC initial.
3. Bon résultat neurologique tel qu'évalué par le score de l'échelle d'AVC du NIH à 3 mois < 5 ou montrant une amélioration d'au moins 8 points par rapport au score d'AVC initial.

Critères d'inclusion et d'exclusion

CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Les patients doivent répondre à tous les critères d'inclusion.

1. Diagnostic d'AVC ischémique aigu avec apparition moins de 4,5 heures avant le début prévu de l'altéplase intraveineuse. L'AVC ischémique aigu est défini comme un déficit neurologique mesurable d'apparition brutale, présumé secondaire à une ischémie cérébrale focale. Le début de l'AVC sera défini comme le moment où le patient a été connu pour la dernière fois sans le nouveau déficit clinique. Les patients dont les déficits se sont aggravés au cours des 4,5 dernières heures ne sont pas éligibles si leurs premiers symptômes ont commencé plus de 4,5 heures avant. Si l'AVC a commencé pendant le sommeil, le début de l'AVC sera enregistré comme la dernière fois que le patient était connu pour être à la ligne de base.
2. Déficit neurologique invalidant attribuable à un AVC ischémique aigu dans le territoire de l'artère cérébrale moyenne.
3. NIHSS inférieur ou égal à 18 pour les AVC de l'hémisphère gauche, NIHSS inférieur ou égal à 16 pour les autres.
4. Preuve d'occlusion du MCA (tige ou branche) avant l'administration du médicament par TCD, CTA ou ARM.
5. Âge 18-85 ans, inclus.
6. Capable de signer un consentement éclairé.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Les patients seront exclus de la participation à l'étude pour l'une des raisons suivantes :

1. Participation actuelle à une autre étude avec un médicament ou un dispositif expérimental, participation antérieure à la présente étude ou participation prévue à un autre essai thérapeutique, avant l'évaluation finale (jour 30) de cet essai.
2. Absence de fenêtre acoustique pour faire sonner le MCA du côté concerné.
3. L'intervalle de temps depuis le début de l'AVC de moins de 3 heures est impossible à déterminer avec un degré de confiance élevé.
4. Symptômes évoquant une hémorragie sous-arachnoïdienne, même si la tomodensitométrie ou l'IRM sont négatifs pour l'hémorragie.
5. Preuve d'infarctus aigu du myocarde défini comme ayant au moins deux des trois caractéristiques suivantes : 1) douleur thoracique suggérant une ischémie cardiaque ; 2) Résultats à l'électrocardiogramme d'élévation du segment ST supérieure à 0,2 mV dans 2 dérivations contiguës, apparition d'un nouveau bloc de branche gauche, sous-décalage du segment ST ou inversion de l'onde T ; 3) Troponine I élevée.
6. Péricardite aiguë.
7. Femmes connues pour être enceintes, allaitantes ou ayant un test de grossesse positif ou indéterminé.
8. Déficit neurologique ayant entraîné stupeur ou coma (niveau de conscience NIHSS [item I a] score supérieur ou égal à 2).
9. Forte suspicion clinique d'embolie septique.
10. AVC mineur avec déficit non invalidant ou amélioration rapide des symptômes neurologiques.
11. NIHSS de base supérieur à 18 pour l'AVC de l'hémisphère gauche ou supérieur à 16 pour les autres.
12. Preuve d'ICH aiguë ou chronique par TDM ou IRM de la tête.
13. Preuve par TDM ou IRM d'une cause non vasculaire pour les symptômes neurologiques.
14. Signes d'effet de masse provoquant un déplacement des structures de la ligne médiane au scanner ou à l'IRM.
15. Hypertension artérielle persistante avec TA systolique supérieure à 185 mmHg ou TA diastolique supérieure à 110 mmHg (moyenne de 3 lectures consécutives du brassard sur 20 à 30 minutes), non contrôlée par un traitement antihypertenseur ou nécessitant du nitroprussiate pour le contrôle.
16. Nécessité anticipée d'une intervention chirurgicale majeure dans les 72 heures suivant le début des médicaments à l'étude, par exemple, endartériectomie carotidienne, réparation d'une fracture de la hanche.
17. Toute chirurgie intracrânienne, chirurgie intrarachidienne ou traumatisme crânien grave (toute blessure à la tête nécessitant une hospitalisation) au cours des 3 derniers mois.
18. AVC au cours des 3 derniers mois.
19. Histoire du PCI à tout moment dans le passé.
20. Traumatisme majeur au moment de l'AVC, par exemple, fracture de la hanche.
21. Glycémie supérieure à 200 mg/dl.
22. Présence ou antécédents de néoplasme intracrânien (à l'exception des petits ménigiomes) ou de malformation artério-veineuse.
23. Anévrisme intracrânien, sauf s'il a été traité par voie chirurgicale ou endovasculaire plus de 3 mois auparavant.
24. Saisie au début de l'AVC.
25. Saignement interne actif.
26. Hémorragie majeure (nécessitant une transfusion, une intervention chirurgicale ou une hospitalisation) au cours des 21 derniers jours.
27. Chirurgie majeure, traumatisme grave, ponction lombaire, ponction artérielle sur un site non compressible ou biopsie d'un organe parenchymateux au cours des 14 derniers jours. Les interventions chirurgicales majeures comprennent, mais sans s'y limiter, les suivantes : chirurgie thoracique ou abdominopelvienne majeure, neurochirurgie, chirurgie majeure des membres, endartériectomie carotidienne ou autre chirurgie vasculaire et transplantation d'organes. Pour les procédures non répertoriées, le chirurgien opérateur doit être consulté pour évaluer le risque.
28. Antécédents présumés ou documentés de vascularite.
29. Hémorragie systémique ou trouble plaquettaire connu, par exemple maladie de von Willebrand, hémophilie, ITP, TTP, autres.
30. Les plaquettes comptent moins de 100 000 cellules/micro L.

31. Coagulopathie congénitale ou acquise (par exemple, secondaire aux anticoagulants) provoquant l'un des effets suivants :

    1. Prolongation du temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) supérieure à 2 secondes au-dessus de la limite supérieure de la normale pour le laboratoire local, sauf si elle est due à un déficit isolé en facteur XII.
    2. INR supérieur ou égal à 1,4. Les patients recevant de la warfarine avant l'entrée sont éligibles à condition que l'INR soit inférieur à 1,4 et que la warfarine puisse être interrompue en toute sécurité pendant au moins 48 heures.
32. Espérance de vie inférieure à 3 mois.
33. Autre maladie grave, par exemple, insuffisance hépatique, cardiaque ou rénale grave ; infarctus aigu du myocarde; ou une maladie complexe qui peut confondre l'évaluation du traitement.
34. Insuffisance rénale sévère : créatinine sérique supérieure à 4,0 mg/dL ou dépendance à la dialyse rénale.
35. AST ou ALT supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale pour le laboratoire local.
36. Traitement de l'AVC éligible avec tout inhibiteur thrombolytique, antithrombotique ou GPIIbIIIa en dehors de ce protocole.
37. Toute administration d'un médicament thrombolytique au cours des 7 jours précédents.
38. Traitement de l'AVC qualifiant avec de l'héparine intraveineuse à moins que la prolongation de l'aPTT ne dépasse pas 2 secondes au-dessus de la limite supérieure de la normale pour le laboratoire local avant l'initiation du médicament à l'étude.
39. Traitement de l'AVC qualifiant avec une héparine de bas poids moléculaire ou un héparinoïde.
40. Hypersensibilité connue au TPA.
41. Anticoagulation (mise en évidence par un INR, un TCA ou une numération plaquettaire anormaux) causée par la phytothérapie.

MÉTHODE:

Les patients éligibles (n = 20/groupe) seront recrutés après avoir obtenu leur consentement éclairé. Les patients seront randomisés pour recevoir 0,9 mg/kg de rt-TPA (10 % de la dose totale en bolus IV et le rappel IV sur 60 minutes) + placebo ou 0,9 mg/kg de rt-TPA + aspirine P.O. à une dose de 500 mg au moment de l'administration de TPA. La randomisation sera effectuée à l'aide d'un système automatisé IVRS. La randomisation se fera par tranches de temps de 0 à 1,5 heure à partir de l'apparition des symptômes, de 1,5 à 3 heures à compter de l'apparition des symptômes et de 3 à 4,5 heures à compter de l'apparition des symptômes pour chaque palier de dose. Au total 60 patients (30 TPA + médicament actif et 30 TPA seulement sont à recruter). Les médicaments à l'étude seront fournis par l'hôpital et auront un volume total, une couleur et une odeur identiques au placebo. À la fin du recrutement, les codes de randomisation seront ouverts et le comité de surveillance de la sécurité des données (DSMB) déterminera la sécurité de la poursuite de l'étude au niveau de dose suivant. Des échantillons seront prélevés pour les données de sécurité (études rénales, hépatiques et de coagulation) et envoyés aux laboratoires locaux de chaque centre. Les enquêteurs seront informés immédiatement de tout résultat de laboratoire par fax et par e-mail. Les ECG seront lus dans une installation centrale et les enquêteurs seront immédiatement informés de tout résultat anormal par fax et par e-mail. Tous les AE et SAE seront signalés immédiatement.

ÉVALUATIONS

Sécurité:

Hémodynamique : les patients seront surveillés de manière non invasive pour la pression artérielle, la fréquence cardiaque, la saturation en oxygène q2rhs dans les premières 24 heures après l'AVC, puis toutes les 6 heures pendant les 24 heures suivantes, puis toutes les 12 heures pour le rappel de l'hospitalisation.

Tests de coagulation : les numérations globulaires PT, PTT et PLT seront évaluées quotidiennement au cours des 3 premiers jours d'hospitalisation.

Tests sanguins : la chimie du sang, les tests de la fonction hépatique et les enzymes cardiaques seront évalués quotidiennement pendant les 3 premiers jours, puis à la sortie.

Rythme cardiaque : L'ECG sera évalué quotidiennement sur un enregistrement 12 dérivations les 3 premiers jours d'hospitalisation puis à la sortie.

TDM : la TDM cérébrale sera obtenue avant l'administration du médicament et chez les patients inclus, des scans répétés seront obtenus à 96-120 heures pour évaluer la taille finale de l'infarctus. En cas de suspicion d'hématome, une tomodensitométrie cérébrale sera obtenue immédiatement et le nombre de patients souffrant d'une HIC suite à l'administration du médicament sera enregistré.

Tous les autres événements indésirables (EI) et événements indésirables graves (EIG) seront enregistrés et rapidement évalués par le comité de surveillance de la sécurité des données qui décidera si ces événements sont liés ou non au médicament et qui aura le pouvoir de mettre fin prématurément à l'étude en cas un SAE inattendu apparaît et semble être lié au médicament. Les EI et les EIG seront définis de manière conventionnelle de sorte que l'EI est tout événement indésirable et l'EIG comme un EI nécessitant une prolongation de l'hospitalisation ou tout événement indésirable potentiellement mortel).

NEUROLOGIQUE Les patients inclus seront examinés avant et après la randomisation avec l'échelle de l'AVC du National Institute of Health (NIHSS) aux jours 1, 2, 3, 5 et à la sortie et lors des visites ambulatoires aux mois 1 et 3 après l'AVC.

RÉSULTAT FONCTIONNEL Les patients seront évalués avec l'indice de Barthel (IB) et le score de Rankin modifié (MRS) administrés le jour de la sortie et lors des visites ambulatoires aux mois 1 et 3 après l'AVC.

Les références:

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