Undersøgelse af aspirin og TPA ved akut iskæmisk slagtilfælde

Baggrund og mål:

Behandling af akut iskæmisk slagtilfælde består af trombolytiske lægemidler, der sigter på at åbne tillukkede kar. Vævsplasminogenaktivator (TPA) er det eneste lægemiddel godkendt af FDA (1, 2). Anvendelsen af ​​TPA er signifikant begrænset af et relativt snævert terapeutisk vindue på op til 3-4,5 timer efter slagtilfældedebut (3, 4). Brug af TPA uden for dette tidsvindue er forbundet med en uacceptabel høj risiko for blødning, herunder symptomatisk intrakraniel blødning (sICH) (5, 6). Mens TPA er effektivt til at reducere slagtilfælde-associeret handicap, er dets virkninger begrænset af fænomenet med tidlig reokklusion efter vellykket reperfusion af den okkluderede arterie.

Tidligere rapporter har vist, at blandt patienter, der får IV TPA inden for 3 timer efter slagtilfælde, genperfunderer 61 % efter 1 time, hvor omkring 67 % af disse har delvis rekanalisering og 33 % fuldstændig rekanalisering af den okkluderede arterie (7). reperfusionshastigheder efter 2 timer har en tendens til at være meget lavere og spænder omkring 30-40 %, hvilket indebærer tidlig reokklusion (8). Det blev faktisk fundet, at 25% af de patienter, der har haft succes med at reperfundere, vil re-okkkludere arterien inden for 2 timer (7). Re-okklusion af en allerede reperfunderet arterie var mere almindelig hos ældre patienter med svær ipsilateral carotisstenose og højere NIHSS-score og var forbundet med dårligt resultat (7). Vi spekulerer i, at reokklusion er meget mere almindelig ved aterotrombotiske slagtilfælde sammenlignet med embolisk slagtilfælde. Ved embolisk slagtilfælde desintegrerer TPA den okkluderende embolus hyppigt, og der er ingen tilbageværende eksponeret endotel eller plak, der ville udløse trombose (9). I modsætning hertil desintegrerer TPA ved atherotrombotisk slagtilfælde den okkluderende trombe, hvilket fører til genperfusion mindre hyppigt (9), og de blottede trombogene elementer i den bristede plak forbliver på plads, hvilket udløser gentagen blodpladeaktivering og re-trombose.

Fordi primær reperfusion er mindre hyppig hos patienter med atherotrombotisk slagtilfælde af store kar, og reokklusion er mere almindelig hos disse patienter, og begge disse processer involverer blodpladeaggregering og aktivering på stedet for trombose, hævder vi, at tilsætning af anti-blodplademiddel ville være i stand til at øge reperfusionshastigheder og mindske reokklusionsrater hos disse patienter.

Aspirin er det mest almindeligt anvendte trombocythæmmende middel hos patienter med slagtilfælde. Det har en relativt lang halveringstid og en relativt hurtig indtræden af ​​terapeutisk effekt(10, 11). Ydermere kan en yderligere aspirinbolus vende en tilstand af aspirinresistens hos patienter, der lider af et slagtilfælde, mens de er på aspirin(12, 13). Aspirin er sikkert, når det gives til patienter med akut slagtilfælde, så snart diagnosen er stillet (14, 15).

Fordi FDA-godkendelsen af ​​TPA-brug til patienter med slagtilfælde havde en forudsætning for ikke at bruge samtidig antitrombotiske lægemidler i 24 timer efter TPA-administration, skal sikkerheden af ​​aspirin undersøges i et randomiseret forsøg. Det skal dog bemærkes, at præ-TPA-aspirinbrug ikke var forbundet med en øget ICH-risiko hos patienter, der fik lægemidlet (16), og derfor anses præ-morbid aspirinbrug ikke som en kontraindikation for TPA-administration ved akut slagtilfælde.

Studiet vil være et randomiseret dobbeltblindt studie, der undersøger sikkerheden ved at tilføje 500 mg aspirin givet P.O. til standarddoser af IV TPA.

STUDIE ENDPOINT:

PRIMÆRT ENDPUNKT

1. Sikkerhed (dødelighed, symptomatisk ICH, asymptomatisk ICH). SEKUNDÆRE ENDEPUNKTER

1. Andel af patienter, der opnår fremragende funktionelt resultat som bestemt af en modificeret Rankin-score (mRS) < 2 og Barthel-indeks (BI) > 85 opnået 3 måneder efter slagtilfælde.
2. Godt neurologisk resultat vurderet ved NIH-slagtilfælde-score ved udskrivning < 5 eller viser en forbedring på mindst 8 point fra den indledende slagtilfælde.
3. Godt neurologisk resultat vurderet ved NIH-slagtilfælde-score ved 3 måneder < 5 eller viser en forbedring på mindst 8 point fra den indledende slagtilfælde.

Inklusions- og eksklusionskriterier

INKLUSIONSKRITERIER:

Patienterne skal opfylde alle inklusionskriterierne.

1. Diagnose af akut iskæmisk slagtilfælde med debut mindre end 4,5 timer før den planlagte start af intravenøs alteplase. Akut iskæmisk slagtilfælde er defineret som et målbart neurologisk underskud med pludselig indtræden, formodet sekundært til fokal cerebral iskæmi. Begyndelse af slagtilfælde vil blive defineret som det tidspunkt, hvor patienten sidst var kendt for at være uden det nye kliniske underskud. Patienter, hvis underskud er forværret inden for de sidste 4,5 timer, er ikke berettigede, hvis deres første symptomer startede mere end 4,5 timer før. Hvis slagtilfældet startede under søvn, registreres slagtilfældebegyndelsen som det tidspunkt, patienten sidst var kendt for at være ved baseline.
2. Invaliderende neurologisk underskud, der kan tilskrives akut iskæmisk slagtilfælde i den midterste cerebrale arterie.
3. NIHSS mindre end eller lig med 18 for slagtilfælde fra venstre hjernehalvdel, NIHSS mindre end eller lig med 16 for andre.
4. Bevis på MCA-okklusion (stamme eller gren) før lægemiddeladministration ved TCD, CTA eller MRA.
5. Alder 18-85 år inklusive.
6. Kan underskrive informeret samtykke.

EXKLUSIONSKRITERIER:

Patienter vil blive udelukket fra undersøgelsesdeltagelse af en af ​​følgende årsager:

1. Aktuel deltagelse i en anden undersøgelse med et forsøgslægemiddel eller -udstyr inden for, forudgående deltagelse i nærværende undersøgelse eller planlagt deltagelse i et andet terapeutisk forsøg forud for den endelige (dag 30) vurdering i dette forsøg.
2. Fravær af akustisk vindue til at insonere MCA på den involverede side.
3. Tidsinterval siden slagtilfælde på mindre end 3 timer er umuligt at bestemme med høj grad af sikkerhed.
4. Symptomer, der tyder på subaraknoidal blødning, selvom CT- eller MR-scanning er negativ for blødning.
5. Bevis på akut myokardieinfarkt defineret som havende mindst to af følgende tre træk: 1) Brystsmerter, der tyder på hjerteiskæmi; 2) EKG-fund af ST-forhøjelse på mere end 0,2 mV i 2 sammenhængende ledninger, nystartet venstre bundt-grenblok, ST-segmentdepression eller T-bølgeinversion; 3) Forhøjet troponin I.
6. Akut perikarditis.
7. Kvinder, der vides at være gravide, ammende eller have en positiv eller ubestemt graviditetstest.
8. Neurologisk underskud, der har ført til stupor eller koma (NIHSS bevidsthedsniveau [punkt I a] score større end eller lig med 2).
9. Høj klinisk mistanke om septisk emboli.
10. Mindre slagtilfælde med ikke-invaliderende underskud eller hurtigt forbedrede neurologiske symptomer.
11. Baseline NIHSS større end 18 for slagtilfælde fra venstre hjernehalvdel eller større end 16 for andre.
12. Bevis på akut eller kronisk ICH ved hoved-CT eller MR.
13. CT- eller MR-bevis for ikke-vaskulær årsag til de neurologiske symptomer.
14. Tegn på masseeffekt, der forårsager skift af midtlinjestrukturer på CT eller MR.
15. Vedvarende hypertension med systolisk BP større end 185 mmHg eller diastolisk BP større end 110 mmHg (gennemsnit af 3 på hinanden følgende armmanchetaflæsninger over 20-30 minutter), ikke kontrolleret af antihypertensiv terapi eller kræver nitroprussid til kontrol.
16. Forventet behov for større operation inden for 72 timer efter påbegyndelse af undersøgelsesmedicin, f.eks. carotis-endarterektomi, reparation af hoftebrud.
17. Enhver intrakraniel operation, intraspinal operation eller alvorlig hovedtraume (enhver hovedskade, der krævede hospitalsindlæggelse) inden for de seneste 3 måneder.
18. Slagtilfælde inden for de seneste 3 måneder.
19. Historien om ICH til enhver tid i fortiden.
20. Større traumer på tidspunktet for slagtilfælde, fx hoftebrud.
21. Blodsukker større end 200 mg/dl.
22. Tilstedeværelse eller historie af intrakraniel neoplasma (undtagen små meninigiomer) eller arteriovenøs misdannelse.
23. Intrakraniel aneurisme, medmindre den er kirurgisk eller endovaskulært behandlet mere end 3 måneder før.
24. Anfald ved begyndelsen af ​​slagtilfælde.
25. Aktiv indre blødning.
26. Større blødning (kræver transfusion, kirurgi eller indlæggelse) inden for de seneste 21 dage.
27. Større operation, alvorlige traumer, lumbalpunktur, arteriel punktur på et ikke-komprimerbart sted eller biopsi af et parenkymalt organ inden for de sidste 14 dage. Større kirurgiske indgreb omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: større thorax- eller abdominopelvic kirurgi, neurokirurgi, større lemmerkirurgi, carotis-endarterektomi eller anden vaskulær kirurgi og organtransplantation. For ikke-listede procedurer bør den opererende kirurg konsulteres for at vurdere risikoen.
28. Formodet eller dokumenteret historie med vaskulitis.
29. Kendt systemisk blødning eller blodpladelidelse, f.eks. von Willebrands sygdom, hæmofili, ITP, TTP, andre.
30. Blodplader tæller mindre end 100.000 celler/mikro L.

31. Medfødt eller erhvervet koagulopati (f.eks. sekundær til antikoagulantia), der forårsager en af ​​følgende:

    1. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) forlængelse mere end 2 sekunder over den øvre grænse for normal for lokalt laboratorium, undtagen hvis det skyldes isoleret faktor XII-mangel.
    2. INR større end eller lig med 1,4. Patienter, der får warfarin før indtræden, er berettigede, forudsat at INR er mindre end 1,4 og warfarin sikkert kan seponeres i mindst 48 timer.
32. Forventet levetid mindre end 3 måneder.
33. Anden alvorlig sygdom, f.eks. alvorlig lever-, hjerte- eller nyresvigt; akut myokardieinfarkt; eller kompleks sygdom, der kan forvirre behandlingsvurderingen.
34. Svær nyresvigt: Serumkreatinin større end 4,0 mg/dL eller afhængighed af nyredialyse.
35. AST eller ALAT større end 3 gange den øvre grænse for normalen for det lokale laboratorium.
36. Behandling af det kvalificerende slagtilfælde med enhver trombolytisk, anti-trombotisk eller GPIIbIIIa-hæmmer uden for denne protokol.
37. Enhver administration af et trombolytisk lægemiddel inden for de foregående 7 dage.
38. Behandling af det kvalificerende slagtilfælde med intravenøst ​​heparin, medmindre aPTT-forlængelsen ikke er større end 2 sekunder over den øvre grænse for normalen for lokalt laboratorium før påbegyndelse af studielægemidlet.
39. Behandling af det kvalificerende slagtilfælde med et lavmolekylært heparin eller heparinoid.
40. Kendt overfølsomhed over for TPA.
41. Antikoagulation (vist ved unormalt INR, aPTT eller blodpladetal) forårsaget af urteterapi.

METODE:

Kvalificerede patienter (n=20/gruppe) vil blive rekrutteret efter at have indhentet informeret samtykke. Patienter vil blive randomiseret til at modtage rt-TPA 0,9 mg/kg (10 % af den samlede dosis som en IV bolus og påmindelsen IV over 60 minutter) + placebo eller rt-TPA 0,9 mg/kg + aspirin P.O. i en dosis på 500 mg på tidspunktet for TPA-administration. Randomisering vil blive udført ved hjælp af et automatiseret IVRS-system. Randomisering vil ske i tidsintervaller på 0-1,5 timer fra symptomdebut, 1,5-3 timer fra symptomdebut og 3-4,5 timer fra symptomdebut for hvert dosistrin. I alt 60 patienter (30 TPA + aktivt lægemiddel og kun 30 TPA skal rekrutteres). Studiemedicin vil blive leveret af hospitalet og vil have et samlet volumen, farve og lugt, der vil være identisk med placebo. Ved afslutningen af ​​rekrutteringen vil randomiseringskoderne blive åbnet, og datasikkerhedsovervågningspanelet (DSMB) vil bestemme sikkerheden ved at fortsætte undersøgelsen i næste dosistrin. Prøver vil blive indsamlet til sikkerhedsdata (nyre-, lever- og koagulationsundersøgelser) og sendt til lokale laboratorier i hvert center. Efterforskere vil straks blive underrettet om eventuelle laboratorieresultater via fax og e-mail. EKG'er vil blive aflæst på en central facilitet, og efterforskere vil straks blive underrettet om ethvert unormalt resultat via fax og e-mail. Alle AE og SAE vil blive rapporteret med det samme.

EVALUERINGER

Sikkerhed:

Hæmodynamik: Patienterne vil blive monitoreret non-invasivt for blodtryk, hjertefrekvens, iltmætning q2rhs i de første 24 timer efter slagtilfælde og derefter hver 6. time i de næste 24 timer og derefter hver 12. time for påmindelse om indlæggelsen.

Koagulationstest: PT-, PTT- og PLT-blodtællinger vil blive evalueret dagligt i de første 3 dage af indlæggelsen.

Blodprøver: Blodkemi, leverfunktionsprøver og hjerteenzymer vil blive evalueret dagligt de første 3 dage og derefter ved udskrivelsen.

Hjerterytme: EKG vil blive evalueret dagligt på en 12-afledningsoptagelse på de første 3 dage af indlæggelsen og derefter ved udskrivelsen.

CT: Hjerne-CT vil blive opnået før lægemiddeladministration, og hos inkluderede patienter vil der blive foretaget gentagne scanninger efter 96-120 timer for at evaluere den endelige infarktstørrelse. I tilfælde af mistanke om hæmatom vil hjerne-CT blive foretaget øjeblikkeligt, og antallet af patienter, der pådrager sig en ICH efter lægemiddeladministration, vil blive registreret.

Alle andre uønskede hændelser (AE) og alvorlige uønskede hændelser (SAE) vil blive registreret og omgående evalueret af datasikkerhedsovervågningsudvalget, som vil afgøre, om disse hændelser er lægemiddelrelaterede eller ej, og som vil have bemyndigelse til at afslutte undersøgelsen før tid i tilfælde af en uventet SAE dukker op og ser ud til at være lægemiddelrelateret. AE og SAE vil blive defineret konventionelt, således at AE er enhver uønsket hændelse og SAE som en AE, der nødvendiggør forlængelse af hospitalsindlæggelse eller enhver bivirkning, der er potentielt livstruende).

NEUROLOGISK Inkluderede patienter vil blive undersøgt før og efter randomisering med National Institute of Health slagtilfældeskala (NIHSS) på dag 1,2,3,5 og udskrivelse og ved ambulante besøg i måned 1 og 3 efter slagtilfælde.

FUNKTIONELLE RESULTATER Patienter vil blive evalueret med Barthel-indekset (BI) og modificeret Rankin-score (MRS) administreret på udskrivelsesdagen og under ambulante besøg i måned 1 og 3 efter slagtilfælde.

Referencer:

1. Vævsplasminogenaktivator til akut iskæmisk slagtilfælde. National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. N Engl J Med. 1995;333:1581-1587
2. Hacke W, Kaste M, Fieschi C et al. Intravenøs trombolyse med rekombinant vævsplasminogenaktivator til akut hemisfærisk slagtilfælde. European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA. 1995;274:1017-1025
3. Albers GW, Bates VE, Clark WM et al. Intravenøs vævstype plasminogenaktivator til behandling af akut slagtilfælde: Standard Behandling med Alteplase til Reverse Stroke (STARS) undersøgelse. JAMA. 2000;283:1145-1150
4. Hacke W, Donnan G, Fieschi C et al. Sammenhæng mellem udfald med tidlig slagtilfældebehandling: samlet analyse af ATLANTIS, ECASS og NINDS rt-PA slagtilfælde forsøg. Lancet. 2004;363:768-774
5. Graham GD. Vævsplasminogenaktivator til akut iskæmisk slagtilfælde i klinisk praksis: en metaanalyse af sikkerhedsdata. Slag. 2003;34:2847-2850
6. Burgin WS, Staub L, Chan W et al. Akut apopleksi på ikke-bymæssige akutmodtagelser. Neurologi. 2001;57:2006-2012
7. Rubiera M, Alvarez-Sabin J, Ribo M et al. Forudsigere for tidlig arteriel reokklusion efter vævsplasminogenaktivator-induceret rekanalisering ved akut iskæmisk slagtilfælde. Slag. 2005;36:1452-1456
8. Molina CA, Ribo M, Rubiera M et al. Administration af mikrobobler fremskynder koagellyse under kontinuerlig 2-MHz ultralydsmonitorering hos patienter med slagtilfælde behandlet med intravenøs vævsplasminogenaktivator. Slag. 2006;37:425-429
9. Molina CA, Montaner J, Arenillas JF et al. Differentielt mønster af vævsplasminogenaktivator-induceret proksimal mellem-cerebral arterie-rekanalisering blandt slagtilfælde-undertyper. Slag. 2004;35:486-490
10. Barnett HJ. Aspirin til forebyggelse af slagtilfælde. Et overblik. Slag. 1990;21:IV40-43
11. Schror K. Blodpladehæmmende lægemidler. En sammenlignende anmeldelse. Narkotika. 1995;50:7-28
12. Wang TH, Bhatt DL, Topol EJ. Aspirin- og clopidogrelresistens: en spirende klinisk enhed. Eur Heart J. 2006;27:647-654
13. Sztriha LK, Sas K, Vecsei L. Aspirinresistens ved slagtilfælde: 2004. J Neurol Sci. 2005;229-230:163-169
14. The International Stroke Trial (IST): et randomiseret forsøg med aspirin, subkutant heparin, begge dele eller ingen af ​​dem blandt 19435 patienter med akut iskæmisk slagtilfælde. International Stroke Trial Collaborative Group. Lancet. 1997;349:1569-1581
15. CAST: randomiseret placebokontrolleret forsøg med tidlig brug af aspirin hos 20.000 patienter med akut iskæmisk slagtilfælde. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. Lancet. 1997;349:1641-1649
16. Levy DE, Brott TG, Haley EC, Jr. et al. Faktorer relateret til intrakraniel hæmatomdannelse hos patienter, der modtager vævstype plasminogenaktivator til akut iskæmisk slagtilfælde. Slag. 1994;25:291-297