Az aszpirin és a TPA vizsgálata akut ischaemiás stroke-ban

Háttér és célok:

Az akut ischaemiás stroke kezelése trombolitikus gyógyszerekből áll, amelyek célja az elzáródott erek megnyitása. A szöveti plazminogén aktivátor (TPA) az egyetlen gyógyszer, amelyet az FDA hagyott jóvá (1, 2). A TPA használatát szignifikánsan korlátozza a viszonylag szűk, a stroke kezdetét követő 3-4,5 órás terápiás ablak (3, 4). A TPA ezen időablakon kívüli használata elfogadhatatlanul magas vérzési kockázattal jár, beleértve a szimptomatikus intrakraniális vérzést (sICH) (5, 6). Míg a TPA hatékonyan csökkenti a stroke-hoz kapcsolódó rokkantságot, hatását korlátozza az elzáródott artéria sikeres reperfúziója utáni korai újraelzáródás jelensége.

Korábbi jelentések kimutatták, hogy a stroke kezdetét követő 3 órán belül IV. TPA-t kapó betegek 61%-a 1 órával reperfundál, körülbelül 67%-uknál részleges, 33%-uk pedig teljesen rekanalizált az elzáródott artériában (7). a 2 órás reperfúziós arány általában sokkal alacsonyabb, 30-40% körül mozog, ami korai re-okklúzióra utal (8). Valójában azt találták, hogy a sikeresen reperfundált betegek 25%-a 2 órán belül újra elzárja az artériát (7). A már reperfundált artéria újbóli elzáródása gyakrabban fordult elő idős betegeknél, akiknek súlyos ipsilaterális carotis szűkülete volt és magasabb NIHSS-pontszám volt, és rossz eredménnyel járt (7). Úgy gondoljuk, hogy a re-okklúzió sokkal gyakoribb az atherothromboticus stroke-okban, mint az embóliás stroke-ban. Embóliás stroke esetén a TPA gyakran szétesik az elzáródó embolusban, és nem marad szabadon maradt endotélium vagy plakk, amely trombózist váltana ki (9). Ezzel szemben atherothromboticus stroke esetén a TPA ritkábban bomlik szét az elzáródó trombust, ami újbóli perfúzióhoz vezet (9), és a felszakadt plakk exponált trombogén elemei a helyükön maradnak, ami ismételt thrombocytaaktivációt és újbóli trombózist vált ki.

Mivel a primer reperfúzió ritkábban fordul elő atherothromboticus nagy ér stroke-ban szenvedő betegeknél, és ezeknél a betegeknél gyakrabban fordul elő re-okklúzió, és mindkét folyamat trombocita-aggregációval és aktivációval jár a trombózis helyén, úgy érvelünk, hogy a vérlemezke-ellenes szer hozzáadása képes lenne ezeknél a betegeknél növeli a reperfúziós sebességet és csökkenti az elzáródási arányt.

Az aszpirin a leggyakrabban használt thrombocyta-aggregációt gátló szer a stroke betegeknél. Viszonylag hosszú felezési ideje van, és viszonylag gyorsan kifejti terápiás hatását (10, 11). Ezenkívül egy további aszpirin bólus megfordíthatja az aszpirinrezisztencia állapotát azoknál a betegeknél, akik agyvérzést szenvednek, miközben aszpirint szednek (12, 13). Az aszpirin biztonságos, ha akut stroke-ban szenvedő betegeknek adják a diagnózis felállítása után (14, 15).

Mivel az FDA jóváhagyta a TPA stroke-betegeknél történő alkalmazását, előfeltétele volt, hogy a TPA beadását követő 24 órában ne használjanak egyidejűleg antitrombotikus szereket, az aszpirin biztonságosságát randomizált vizsgálatban kell tanulmányozni. Mindazonáltal meg kell jegyezni, hogy a TPA előtti aszpirin-használat nem járt fokozott ICH-kockázattal azoknál a betegeknél, akik ezt a gyógyszert kapták (16), ezért a premorbid aszpirinhasználat nem tekinthető akut stroke esetén a TPA beadásának ellenjavallatának.

A vizsgálat egy randomizált kettős vak vizsgálat lesz, amely azt vizsgálja, hogy 500 mg aszpirin adásának biztonságosságát P.O. standard dózisú IV TPA-hoz.

A TANULMÁNY VÉGPONTjai:

ELSŐDLEGES VÉGPONT

1. Biztonság (halálozás, tünetmentes ICH, tünetmentes ICH). MÁSODLAGOS VÉGPONTOK

1. Azon betegek aránya, akik kiváló funkcionális eredményt értek el, a módosított Rankin-pontszám (mRS) < 2 és a Barthel-index (BI) > 85 alapján, amelyet 3 hónappal a stroke kezdete után kaptak.
2. Jó neurológiai eredmény, amelyet az NIH stroke skála pontszáma alapján értékelnek 5 alatti elbocsátáskor, vagy legalább 8 pontos javulást mutat a kezdeti stroke-pontszámhoz képest.
3. Jó neurológiai eredmény az NIH stroke skála pontszáma alapján 3 hónapnál < 5, vagy legalább 8 pontos javulást mutat a kezdeti stroke-pontszámhoz képest.

Befogadási és kizárási kritériumok

BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

A betegeknek meg kell felelniük az összes felvételi kritériumnak.

1. Akut ischaemiás stroke diagnózisa, amely kevesebb, mint 4,5 órával az intravénás altepláz tervezett megkezdése előtt kezdődik. Az akut ischaemiás stroke a fokális agyi ischaemia következtében feltehetően másodlagos, hirtelen fellépő mérhető neurológiai deficit. A stroke kezdete az az idő, amikor a páciensről utoljára ismert volt, hogy nincs új klinikai hiányossága. Azok a betegek, akiknek a deficitje az elmúlt 4,5 órában súlyosbodott, nem jogosultak, ha első tüneteik több mint 4,5 órával korábban jelentkeztek. Ha a stroke alvás közben kezdődött, akkor a stroke kezdetét az az idő rögzíti, amikor a páciens utoljára ismert volt a kiinduláskor.
2. Az akut ischaemiás stroke-nak tulajdonítható neurológiai deficit a középső agyi artéria területén.
3. NIHSS kisebb vagy egyenlő, mint 18 bal agyfélteke stroke esetén, NIHSS kisebb vagy egyenlő, mint 16 mások esetén.
4. Az MCA-elzáródás bizonyítéka (szár vagy ág) a gyógyszer TCD-vel, CTA-val vagy MRA-val történő beadása előtt.
5. Életkor 18-85 év, beleértve.
6. Képes a tájékozott beleegyezést aláírni.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

A betegeket a következő okok bármelyike ​​miatt kizárják a vizsgálatból:

1. Jelenlegi részvétel egy másik vizsgálatban egy vizsgálati gyógyszerrel vagy eszközzel a jelen vizsgálaton belül, korábbi részvétel a jelen vizsgálatban, vagy tervezett részvétel egy másik terápiás vizsgálatban, a végső (30. nap) értékelés előtt ebben a vizsgálatban.
2. Hiányzik az akusztikus ablak az érintett oldalon az MCA hangzására.
3. A stroke kezdetétől számított 3 óránál rövidebb időintervallumot nem lehet nagy biztonsággal meghatározni.
4. Subarachnoidális vérzésre utaló tünetek, még akkor is, ha a CT vagy MRI vizsgálat negatív a vérzésre.
5. Az akut myocardialis infarktus bizonyítéka, amely a következő három jellemző közül legalább kettővel rendelkezik: 1) szív ischaemiára utaló mellkasi fájdalom; 2) EKG-leletek 0,2 mV-nál nagyobb ST emelkedést 2 összefüggő vezetékben, újonnan fellépő bal köteg elágazás blokkját, ST-szegmens depressziót vagy T-hullám inverziót; 3) Emelkedett troponin I.
6. Akut pericarditis.
7. Olyan nők, akikről ismert, hogy terhesek, szoptatnak, vagy akiknél pozitív vagy határozatlan eredményű terhességi teszt.
8. Neurológiai hiány, amely kábultsághoz vagy kómához vezetett (NIHSS tudatszint [I a tétel] pontszám nagyobb vagy egyenlő, mint 2).
9. A szeptikus embólia nagy klinikai gyanúja.
10. Kisebb agyvérzés nem fogyatékosságot okozó deficittel vagy gyorsan javuló neurológiai tünetekkel.
11. A kiindulási NIHSS nagyobb, mint 18 a bal féltekei stroke esetén, vagy nagyobb, mint 16 mások esetében.
12. Akut vagy krónikus ICH bizonyítéka fej CT-vel vagy MRI-vel.
13. CT vagy MRI bizonyíték a neurológiai tünetek nem vaszkuláris okára.
14. A középvonali struktúrák eltolódását okozó tömeghatás jelei CT-n vagy MRI-n.
15. Perzisztáló magas vérnyomás 185 Hgmm-nél nagyobb szisztolés vérnyomással vagy 110 Hgmm-nél nagyobb diasztolés vérnyomással (3, egymást követő karmandzsetta leolvasás átlaga 20-30 percen keresztül), amely nem szabályozható vérnyomáscsökkentő terápiával, vagy a kontrollhoz nitroprusszid szükséges.
16. A vizsgálati gyógyszerek megkezdése után 72 órán belül várható nagyobb műtét szükséges, például carotis endarterectomia, csípőtörés javítása.
17. Bármely intrakraniális műtét, intraspinalis műtét vagy súlyos fejsérülés (bármilyen fejsérülés, amely kórházi kezelést igényelt) az elmúlt 3 hónapban.
18. Stroke az elmúlt 3 hónapban.
19. Az ICH története a múltban bármikor.
20. Súlyos trauma a stroke idején, például csípőtörés.
21. 200 mg/dl-nél nagyobb vércukorszint.
22. Intracranialis neoplazma (kivéve a kis meninigiomák) vagy arteriovenosus malformáció jelenléte vagy anamnézisében.
23. Intrakraniális aneurizma, kivéve, ha több mint 3 hónappal korábban sebészileg vagy endovaszkulárisan kezelték.
24. Roham a stroke kezdetén.
25. Aktív belső vérzés.
26. Súlyos vérzés (transzfúziót, műtétet vagy kórházi kezelést igénylő) az elmúlt 21 napban.
27. Súlyos műtét, súlyos trauma, lumbálpunkció, artériás punkció nem összenyomható helyen, vagy parenchymalis szerv biopsziája az elmúlt 14 napban. A főbb sebészeti beavatkozások közé tartoznak, de nem kizárólagosan, a következők: nagyobb mellkasi vagy hasi kismedencei műtét, idegsebészet, nagy végtagműtét, carotis endarterectomia vagy egyéb érsebészet, valamint szervátültetés. A listán nem szereplő eljárások esetén a kockázat felmérése érdekében konzultálni kell a műtétet végző sebésszel.
28. Vasculitis feltételezett vagy dokumentált anamnézisében.
29. Ismert szisztémás vérzés vagy vérlemezke rendellenesség, például von Willebrand-kór, hemofília, ITP, TTP és mások.
30. A vérlemezkék száma kevesebb, mint 100 000 sejt/mikro L.

31. Veleszületett vagy szerzett koagulopátia (pl. másodlagos antikoagulánsok miatt), amely a következők valamelyikét okozza:

    1. Az aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTT) megnyúlása több mint 2 másodperccel a normál felső határa felett helyi laboratóriumban, kivéve, ha izolált XII. faktor hiány miatt.
    2. INR nagyobb vagy egyenlő, mint 1,4. A belépés előtt warfarint kapó betegek jogosultak arra, hogy az INR kevesebb, mint 1,4, és a warfarin-kezelést legalább 48 órára biztonságosan le lehet állítani.
32. A várható élettartam kevesebb, mint 3 hónap.
33. Egyéb súlyos betegség, például súlyos máj-, szív- vagy veseelégtelenség; akut miokardiális infarktus; vagy összetett betegség, amely megzavarhatja a kezelés értékelését.
34. Súlyos veseelégtelenség: A szérum kreatininszintje meghaladja a 4,0 mg/dl-t vagy vesedialízis-függőség.
35. Az AST vagy ALT a helyi laboratórium normálértékének felső határának háromszorosa.
36. A minősítő stroke kezelése bármely trombolitikus, antitrombotikus vagy GPIIbIIIa gátlóval, amely ezen protokollon kívül esik.
37. Bármilyen trombolitikus gyógyszer beadása az elmúlt 7 napban.
38. A minősítő stroke kezelése intravénás heparinnal, kivéve, ha az aPTT megnyúlása nem haladja meg a 2 másodpercnél nagyobb helyi laboratóriumi normál normálérték felső határát a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.
39. A minősítő stroke kezelése kis molekulatömegű heparinnal vagy heparinoiddal.
40. TPA-val szembeni ismert túlérzékenység.
41. Gyógynövényterápia által okozott véralvadásgátló (amelyet kóros INR, aPTT vagy vérlemezkeszám bizonyít).

MÓDSZER:

A jogosult betegeket (n=20/csoport) a tájékozott beleegyezés megszerzése után veszik fel. A betegeket véletlenszerűen úgy osztják be, hogy kapjanak 0,9 mg/kg rt-TPA-t (a teljes dózis 10%-a IV bólusként és emlékeztető IV 60 percen keresztül) + placebó vagy 0,9 mg/kg rt-TPA + aszpirin P.O. 500 mg-os dózisban a TPA beadásakor. A véletlenszerűsítést IVRS automatizált rendszer segítségével hajtják végre. A véletlenszerű besorolás a tünetek megjelenésétől számított 0–1,5 óra, a tünetek megjelenésétől számított 1,5–3 óra és a tünetek megjelenésétől számított 3–4,5 óra közötti időintervallumokra vonatkozik minden adagolási szinten. Összesen 60 beteget (30 TPA + aktív gyógyszer és csak 30 TPA) kell toborozni. A vizsgálati gyógyszereket a kórház biztosítja, és teljes térfogatuk, színük és szaguk megegyezik a placebóval. A toborzás végén a randomizációs kódok megnyitásra kerülnek, és az adatbiztonsági ellenőrző tábla (DSMB) meghatározza a vizsgálat következő dózisszinten történő folytatásának biztonságát. A biztonsági adatok (vese-, máj- és véralvadási vizsgálatok) céljából mintákat gyűjtenek, és elküldik az egyes központok helyi laboratóriumaiba. A vizsgálatot végzőket faxon és e-mailben azonnal értesítik a laboreredményekről. Az EKG-kat egy központi létesítményben olvassák le, és a vizsgálókat faxon és e-mailben azonnal értesítik minden rendellenes eredményről. Minden AE és SAE azonnal jelenteni fog.

ÉRTÉKELÉSEK

Biztonság:

Hemodinamika: A betegeket nem invazív módon monitorozzák vérnyomás, pulzusszám, q2rhs oxigénszaturáció tekintetében a stroke utáni első 24 órában, majd 6 óránként a következő 24 órában, majd 12 óránként a kórházi kezelésre való emlékeztetés céljából.

Alvadási tesztek: A PT, PTT és PLT vérképeket naponta értékelik a kórházi kezelés első 3 napjában.

Vérvizsgálatok: A vérkémiai, a májfunkciós teszteket és a szívenzimeket naponta értékelik az első 3 napban, majd az elbocsátáskor.

Szívritmus: Az EKG-t naponta értékelik egy 12 elvezetéses felvételen a kórházi kezelés első 3 napján, majd az elbocsátáskor.

CT: Agyi CT-t készítenek a gyógyszer beadása előtt, és a bevont betegeknél 96-120 óra elteltével ismételt vizsgálatot végeznek az infarktus végső méretének értékelésére. Haematoma gyanúja esetén azonnal CT-t készítenek az agyban, és rögzítik azon betegek számát, akiknél a gyógyszer beadását követően ICH-ban szenvednek.

Minden egyéb nemkívánatos eseményt (AE) és súlyos nemkívánatos eseményt (SAE) rögzít és azonnal értékel az adatbiztonsági ellenőrző bizottság, amely eldönti, hogy ezek az események gyógyszerrel kapcsolatosak-e vagy sem, és amely jogosult a vizsgálat idő előtti leállítására. váratlan SAE jelenik meg, és úgy tűnik, hogy gyógyszerrel kapcsolatos. Az AE és a SAE hagyományosan úgy határozható meg, hogy az AE bármely nemkívánatos esemény, a SAE pedig olyan nemkívánatos esemény, amely a kórházi kezelés meghosszabbítását teszi szükségessé, vagy bármely olyan nemkívánatos esemény, amely potenciálisan életveszélyes.

NEUROLÓGIAI A bevont betegeket az Országos Egészségügyi Intézet stroke skála (NIHSS) randomizálása előtt és után az 1., 2., 3., 5. napon és az elbocsátáskor, valamint a stroke utáni 1. és 3. hónapban járóbeteg-látogatások alkalmával vizsgálják.

FUNKCIONÁLIS EREDMÉNY A betegeket a Barthel-index (BI) és a módosított Rankin-pontszám (MRS) segítségével értékelik a kibocsátás napján, valamint a járóbeteg-látogatás során az 1. hónapban és a stroke utáni 3. hónapban.

Referenciák:

1. Szöveti plazminogén aktivátor akut ischaemiás stroke-hoz. A National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. N Engl J Med. 1995;333:1581-1587
2. Hacke W, Kaste M, Fieschi C et al. Intravénás trombolízis rekombináns szöveti plazminogén aktivátorral akut hemispheric stroke esetén. A European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA. 1995;274:1017-1025
3. Albers GW, Bates VE, Clark WM et al. Intravénás szövet típusú plazminogén aktivátor az akut stroke kezelésére: a Standard Treatment with Alteplase to Reverse Stroke (STARS) vizsgálat. JAMA. 2000;283:1145-1150
4. Hacke W, Donnan G, Fieschi C et al. Az eredmény összefüggése a korai stroke-kezeléssel: az ATLANTIS, ECASS és NINDS rt-PA stroke-vizsgálatok összevont elemzése. Gerely. 2004; 363:768-774
5. Graham GD. Szövetplazminogén aktivátor akut ischaemiás stroke-hoz a klinikai gyakorlatban: a biztonsági adatok metaanalízise. Stroke. 2003;34:2847-2850
6. Burgin WS, Staub L, Chan W et al. Akut stroke ellátás nem városi sürgősségi osztályokon. Ideggyógyászat. 2001;57:2006-2012
7. Rubiera M, Alvarez-Sabin J, Ribo M et al. A korai artériás reokklúzió előrejelzői a szöveti plazminogén aktivátor által kiváltott rekanalizáció után akut ischaemiás stroke-ban. Stroke. 2005;36:1452-1456
8. Molina CA, Ribo M, Rubiera M et al. A mikrobuborékos adagolás felgyorsítja a vérrög lízisét a folyamatos 2 MHz-es ultrahangos monitorozás során intravénás szöveti plazminogén aktivátorral kezelt stroke betegeknél. Stroke. 2006;37:425-429
9. Molina CA, Montaner J, Arenillas JF et al. A szöveti plazminogén aktivátor által kiváltott proximális középső agyi artéria rekanalizáció differenciális mintázata a stroke altípusok között. Stroke. 2004;35:486-490
10. Barnett HJ. Aszpirin a stroke megelőzésében. Egy áttekintés. Stroke. 1990;21:IV40-43
11. Schror K. Trombocita ellenes gyógyszerek. Összehasonlító áttekintés. Kábítószer. 1995;50:7-28
12. Wang TH, Bhatt DL, Topol EJ. Aszpirin és klopidogrél rezisztencia: kialakulóban lévő klinikai entitás. Eur Heart J. 2006;27:647-654
13. Sztriha LK, Sas K, Vecsei L. Aspirin rezisztencia stroke-ban: 2004. J Neurol Sci. 2005;229-230:163-169
14. The International Stroke Trial (IST): randomizált vizsgálat az aszpirinről, a bőr alatti heparinról, mindkettőről vagy egyikről sem, 19435 akut ischaemiás stroke-ban szenvedő betegen. Nemzetközi Stroke Trial Collaborative Group. Gerely. 1997;349:1569-1581
15. CAST: randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat korai aszpirin használatáról 20 000 akut ischaemiás stroke-ban szenvedő betegen. CAST (Kínai Acute Stroke Trial) Együttműködési Csoport. Gerely. 1997;349:1641-1649
16. Levy DE, Brott TG, Haley EC, Jr. et al. Az akut ischaemiás stroke miatt szöveti típusú plazminogén aktivátort kapó betegek intracranialis haematoma kialakulásával kapcsolatos tényezők. Stroke. 1994;25:291-297