急性虚血性脳卒中におけるアスピリンとTPAの研究

背景と目的:

急性虚血性脳卒中の管理は、閉塞した血管を開くことを目的とした血栓溶解薬で構成されています。 組織プラスミノーゲン活性化因子 (TPA) は、FDA によって承認された唯一の薬剤です (1、2)。 TPA の使用は、脳卒中発症後 3 ～ 4.5 時間という比較的狭い治療ウィンドウによって大幅に制限されます (3、4)。 この時間枠外での TPA の使用は、症候性頭蓋内出血 (sICH) を含む出血の許容できないほど高いリスクと関連しています (5、6)。 ＴＰＡは、脳卒中関連障害の軽減に有効であるが、その効果は、閉塞した動脈の再灌流が成功した後の早期再閉塞の現象によって制限される。

以前の報告では、脳卒中発症から 3 時間以内に IV TPA を受けた患者の 61% が 1 時間で 61% 再灌流し、これらの約 67% が部分的な再開通を示し、33% が閉塞した動脈の完全な再開通を示しました (7)。 2 時間後の再灌流率は、早期の再閉塞を意味する約 30 ～ 40% の範囲ではるかに低くなる傾向があります (8)。 実際、再灌流に成功した患者の 25% が 2 時間以内に動脈を再閉塞することがわかりました (7)。 すでに再灌流された動脈の再閉塞は、重度の同側頸動脈狭窄症およびNIHSSスコアが高い高齢患者でより一般的であり、予後不良と関連していました(7)。 塞栓性脳卒中と比較して、アテローム血栓性脳卒中では再閉塞がはるかに一般的であると推測されます。 塞栓性脳卒中では、TPA は塞栓塞栓を頻繁に分解し、血栓症の引き金となる露出した内皮やプラークは残りません (9)。 対照的に、アテローム血栓性脳卒中では、TPAは閉塞血栓を崩壊させ、再灌流の頻度を減らし（9）、破裂したプラーク内の露出した血栓形成要素が所定の位置に留まり、血小板の活性化と再血栓症を繰り返します.

アテローム血栓性大血管脳卒中の患者では一次再灌流の頻度が低く、これらの患者では再閉塞がより一般的であり、これらのプロセスの両方が血栓症の部位での血小板の凝集と活性化を伴うため、抗血小板剤の追加により、これらの患者の再灌流率を高め、再閉塞率を低下させます。

アスピリンは、脳卒中患者に最も一般的に使用される抗血小板薬です。 半減期が比較的長く、治療効果の発現が比較的早い(10, 11)。 さらに、追加のアスピリンボーラスは、アスピリン服用中に脳卒中を患っている患者のアスピリン耐性の状態を逆転させる可能性があります(12, 13)。 アスピリンは、診断が下されるとすぐに急性脳卒中の患者に投与されても安全です (14, 15)。

脳卒中患者に対する TPA の使用に関する FDA の承認には、TPA 投与後 24 時間以内に同時に抗血栓薬を使用しないという前提条件があったため、アスピリンの安全性をランダム化試験で調べる必要があります。 ただし、TPA前のアスピリンの使用は、薬物を投与された患者のICHリスクの増加と関連していないことに注意する必要があります（16）。したがって、病的前のアスピリンの使用は、急性脳卒中におけるTPA投与の禁忌とは見なされません。

この研究は、500 mg のアスピリンを経口投与した場合の安全性を調査する無作為化二重盲検研究になります。 IV TPAの標準用量まで。

研究のエンドポイント:

一次エンドポイント

1. 安全性 (死亡率、症候性 ICH、無症候性 ICH)。 二次エンドポイント

1. 脳卒中発症後 3 か月で得られた修正ランキンスコア (mRS) < 2 およびバーセル指数 (BI) > 85 によって決定される、優れた機能転帰を達成する患者の割合。
2. -退院時のNIH脳卒中スケールスコアによって評価される良好な神経学的転帰<5、または最初の脳卒中スコアから少なくとも8ポイントの改善を示す。
3. -3か月のNIH脳卒中スケールスコアによって評価される良好な神経学的転帰<5、または最初の脳卒中スコアから少なくとも8ポイントの改善を示す。

包含および除外基準

包含基準:

患者はすべての選択基準を満たさなければなりません。

1. -計画された静脈内アルテプラーゼの開始前4.5時間以内に発症した急性虚血性脳卒中の診断。 急性虚血性脳卒中は、局所脳虚血に続発すると推定される突然発症の測定可能な神経障害として定義されます。 脳卒中の発症は、患者が新しい臨床的欠損がないことが最後に知られた時間として定義されます。 過去 4.5 時間以内に赤字が悪化した患者は、最初の症状が 4.5 時間以上前に始まった場合は適格ではありません。 脳卒中が睡眠中に始まった場合、脳卒中の発症は、患者がベースラインにあることが最後にわかった時間として記録されます。
2. 中大脳動脈領域における急性虚血性脳卒中に起因する神経学的欠損の無効化。
3. 左半球の脳卒中ではNIHSSが18以下、その他ではNIHSSが16以下。
4. -TCD、CTA、またはMRAによる薬物投与前のMCA閉塞（幹または枝）の証拠。
5. 18 歳から 85 歳までの年齢。
6. -インフォームドコンセントに署名できる。

除外基準:

患者は、次のいずれかの理由で研究への参加から除外されます。

1. -治験薬またはデバイスを使用した別の研究への現在の参加、現在の研究への以前の参加、またはこの試験の最終（30日目）評価の前の別の治療試験への参加予定。
2. 関係する側の MCA に超音波を当てるための音響窓がない。
3. 脳卒中発症から 3 時間未満の時間間隔は、高い信頼度で決定することは不可能です。
4. CTまたはMRIスキャンで出血が陰性であっても、くも膜下出血を示唆する症状。
5. -次の3つの特徴のうち少なくとも2つがあると定義された急性心筋梗塞の証拠：1）心虚血を示唆する胸痛。 2) 2 つの連続したリードで 0.2 mV を超える ST 上昇、新たな左脚ブロックの発症、ST セグメントの低下、または T 波反転の EKG 所見; 3) トロポニン I の上昇。
6. 急性心膜炎。
7. 妊娠中、授乳中、または妊娠検査が陽性または不確定であることがわかっている女性。
8. -昏迷または昏睡につながった神経学的欠損（NIHSS意識レベル[項目I a]スコアが2以上）。
9. 敗血症性塞栓症の高い臨床的疑い。
10. 軽度の脳卒中で、身体障害を引き起こさない赤字または神経学的症状の急速な改善を伴うもの。
11. -左半球の脳卒中のベースラインNIHSSが18を超えるか、他の脳卒中が16を超える。
12. -頭部CTまたはMRIによる急性または慢性のICHの証拠。
13. 神経症状の原因が血管以外にあることを示す CT または MRI の証拠。
14. CTまたはMRIでの正中線構造のシフトを引き起こす質量効果の兆候。
15. -収縮期血圧が185 mmHgを超える持続性高血圧または拡張期血圧が110 mmHgを超える持続性高血圧（20〜30分にわたる3回の連続したアームカフ測定値の平均）、降圧療法によって制御されていない、または制御にニトロプルシドが必要。
16. -治験薬の開始後72時間以内に大手術の必要性が予想される、例えば、頸動脈内膜切除術、股関節骨折修復。
17. 過去 3 か月以内の頭蓋内手術、脊髄内手術、または重度の頭部外傷 (入院が必要な頭部外傷)。
18. 過去 3 か月以内の脳卒中。
19. 過去の任意の時点での ICH の履歴。
20. 股関節骨折などの脳卒中時の重大な外傷。
21. 血糖値が200mg/dl以上。
22. -頭蓋内腫瘍（小さな髄膜腫を除く）または動静脈奇形の存在または病歴。
23. 3 か月以上前に外科的または血管内治療を受けていない限り、頭蓋内動脈瘤。
24. 脳卒中の発症時の発作。
25. 活発な内出血。
26. -過去21日間の大出血（輸血、手術、または入院が必要）。
27. 大手術、深刻な外傷、腰椎穿刺、非圧縮部位での動脈穿刺、または過去 14 日間の実質臓器の生検。 主要な外科的処置には、胸部または腹部骨盤の主要な手術、脳神経外科、四肢の主要な手術、頸動脈内膜切除術またはその他の血管手術、および臓器移植が含まれますが、これらに限定されません。 記載されていない処置については、リスクを評価するために執刀医に相談する必要があります。
28. -血管炎の推定または記録された病歴。
29. -既知の全身性出血または血小板障害、例えば、フォン・ヴィレブランド病、血友病、ITP、TTP、その他。
30. 血小板数は 100,000 細胞/マイクロ L 未満です。

31. 以下のいずれかを引き起こす先天性または後天性凝固障害（例えば、抗凝固剤に続発する）：

    1. -活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）の延長が、局所検査室の正常上限を2秒以上上回っている。ただし、単独の第XII因子欠損症による場合を除く。
    2. INRが1.4以上。 INR が 1.4 未満で、少なくとも 48 時間は安全にワルファリンを中止できる場合、入国前にワルファリンを投与されている患者は適格です。
32. 平均余命は 3 か月未満です。
33. その他の深刻な病気、例えば重度の肝不全、心不全、または腎不全;急性心筋梗塞;または治療評価を混乱させる可能性のある複雑な疾患。
34. 重度の腎不全: 4.0 mg/dL を超える血清クレアチニンまたは腎透析への依存。
35. -ASTまたはALTがローカルラボの通常の上限の3倍を超えています。
36. -このプロトコル以外の血栓溶解剤、抗血栓剤、またはGPIIbIIIa阻害剤による適格な脳卒中の治療。
37. -過去7日間の血栓溶解薬の投与。
38. -aPTT延長が、治験薬開始前の局所検査室の正常上限を2秒以上超えていない限り、静脈内ヘパリンによる適格な脳卒中の治療。
39. 低分子量ヘパリンまたはヘパリノイドによる適格脳卒中の治療。
40. -TPAに対する既知の過敏症。
41. 薬草療法による抗凝固作用（INR、aPTT、または血小板数の異常によって証明される）。

方法：

適格な患者（n = 20 /グループ）は、インフォームドコンセントを得た後に募集されます。 患者は rt-TPA 0.9mg/kg (IV ボーラスとしての総用量の 10% と 60 分間のリマインダー IV) + プラセボまたは rt-TPA 0.9mg/kg + アスピリン P.O. を受け取るように無作為化されます。 ＴＰＡ投与時に５００ｍｇの用量で。無作為化は、ＩＶＲＳ自動化システムを使用して達成される。 無作為化は、各用量段階について、症状の発症から 0 ～ 1.5 時間、症状の発症から 1.5 ～ 3 時間、および症状の発症から 3 ～ 4.5 時間の時間段階になります。 全体で 60 人の患者 (30 人の TPA + 実薬と 30 人の TPA のみが募集されます)。 治験薬は病院から提供され、総量、色、匂いはプラセボと同じです。 募集の最後に、無作為化コードが開かれ、データ安全監視委員会（DSMB）が次の用量段階で研究を継続することの安全性を決定します。 安全性データ（腎臓、肝臓および凝固研究）のためにサンプルが収集され、各センターの地元の研究所に送られます。 治験責任医師は、ラボの結果をすぐにファックスと電子メールで通知されます。 心電図は中央施設で読み取られ、調査員は異常な結果があればすぐにファックスと電子メールで通知されます。 すべての AE および SAE は直ちに報告されます。

評価

安全性：

血行動態：脳卒中後の最初の24時間は血圧、心拍数、酸素飽和度をq2rhsで非侵襲的に監視し、次の24時間は6時間ごと、その後は入院を思い出させるために12時間ごとに監視します。

凝固検査：PT、PTT、およびPLTの血球数は、入院の最初の3日間毎日評価されます。

血液検査: 血液化学、肝機能検査、および心臓酵素は、最初の 3 日間は毎日評価され、その後は退院時に評価されます。

心調律: 入院の最初の 3 日間と退院時に 12 誘導記録で ECG を毎日評価します。

ＣＴ：薬物投与前に脳ＣＴを取得し、含まれる患者では、９６～１２０時間で繰り返しスキャンを取得して、最終的な梗塞サイズを評価する。 血腫が疑われる場合、脳CTが直ちに得られ、薬物投与後にICHを維持している患者の数が記録されます。

他のすべての有害事象 (AE) および重篤な有害事象 (SAE) は記録され、データ安全監視委員会によって迅速に評価されます。データ安全監視委員会は、これらの事象が薬物関連であるかどうかを決定し、場合によっては研究を早期に終了する権限を持ちます。予期しない SAE が発生し、薬物に関連しているように見えます。 AE および SAE は、AE が任意の有害事象であり、SAE が入院の延長を必要とする AE または生命を脅かす可能性のある任意の有害事象であるように、慣習的に定義されます。

NEUROLOGICAL 含まれる患者は、1、2、3、5日目と退院時に国立衛生研究所脳卒中スケール（NIHSS）で無作為化の前後に検査され、脳卒中後1か月目と3か月目に外来で検査されます。

機能的転帰 患者は、退院日および脳卒中後 1 か月および 3 か月の外来受診中に投与されるバーセル指数 (BI) および修正ランキン スコア (MRS) で評価されます。

参考文献:

1. 急性虚血性脳卒中に対する組織プラスミノーゲン活性化因子。 国立神経疾患研究所および脳卒中 rt-PA 脳卒中研究グループ。 N Engl J Med. 1995;333:1581-1587
2. Hacke W、Kaste M、Fieschi C 他。 急性半球性脳卒中に対する組み換え組織プラスミノーゲン活性化因子による静脈内血栓溶解。 欧州共同急性脳卒中研究 (ECASS)。 ジャム。 1995;274:1017-1025
3. アルバース GW、ベイツ VE、クラーク WM 他 急性脳卒中の治療のための静脈内組織型プラスミノーゲンアクチベーター：アルテプラーゼによる標準治療から逆脳卒中（STARS）研究。 ジャム。 2000;283:1145-1150
4. Hacke W、Donnan G、Fieschi C 他。 結果と早期脳卒中治療の関連：ATLANTIS、ECASS、および NINDS rt-PA 脳卒中試験のプール分析。 ランセット。 2004;363:768-774
5. グラハム GD. 臨床診療における急性虚血性脳卒中の組織プラスミノーゲン活性化因子：安全性データのメタ分析。 脳卒中。 2003;34:2847-2850
6. Burgin WS、Staub L、Chan W 他。 都市部以外の救急部門での急性脳卒中ケア。 神経学。 2001;57:2006-2012
7. Rubiera M、Alvarez-Sabin J、Ribo M 他。 急性虚血性脳卒中における組織プラスミノーゲン活性化因子誘発再開通後の早期動脈再閉塞の予測因子。 脳卒中。 2005;36:1452-1456
8. Molina CA、Ribo M、Rubiera M 他。 マイクロバブル投与は、静脈内組織プラスミノーゲン活性化因子で治療された脳卒中患者の連続 2 MHz 超音波モニタリング中に血栓溶解を加速します。 脳卒中。 2006;37:425-429
9. Molina CA、Montaner J、Arenillas JF 他 脳卒中サブタイプ間の組織プラスミノーゲンアクチベーター誘発近位中大脳動脈再疎通の異なるパターン。 脳卒中。 2004;35:486-490
10. バーネット HJ. 脳卒中予防にアスピリン。 概要。 脳卒中。 1990;21:IV40-43
11. Schror K. 抗血小板薬。 比較レビューです。 薬物。 1995;50:7-28
12. 王 TH、バット DL、トポル EJ。 アスピリンおよびクロピドグレル耐性: 新たな臨床実体。 Eur Heart J. 2006;27:647-654
13. Sztriha LK、Sas K、Vecsei L. 脳卒中におけるアスピリン耐性: 2004. J Neurol Sci。 2005;229-230:163-169
14. 国際脳卒中試験 (IST): 急性虚血性脳卒中患者 19435 人を対象に、アスピリン、皮下ヘパリン、またはその両方を使用するか、またはどちらも使用しない無作為化試験。 国際脳卒中試験共同グループ。 ランセット。 1997;349:1569-1581
15. CAST: 20,000 人の急性虚血性脳卒中患者における早期アスピリン使用のランダム化プラセボ対照試験。 CAST (Chinese Acute Stroke Trial) 共同グループ。 ランセット。 1997;349:1641-1649
16. Levy DE、Brott TG、Haley EC、Jr.ら。 急性虚血性脳卒中に対して組織型プラスミノーゲン活性化因子を投与されている患者における頭蓋内血腫形成に関連する要因。 脳卒中。 1994;25:291-297