Studio dell'aspirina e del TPA nell'ictus ischemico acuto

Contesto e obiettivi:

La gestione dell'ictus ischemico acuto consiste in farmaci trombolitici che mirano ad aprire i vasi occlusi. L'attivatore tissutale del plasminogeno (TPA) è l'unico farmaco approvato dalla FDA (1, 2). L'uso di TPA è significativamente limitato da una finestra terapeutica relativamente ristretta fino a 3-4,5 ore dopo l'insorgenza dell'ictus (3, 4). L'uso di TPA al di fuori di questa finestra temporale è associato a un rischio inaccettabilmente elevato di emorragia, inclusa l'emorragia intracranica sintomatica (sICH) (5, 6). Sebbene la TPA sia efficace nel ridurre la disabilità associata all'ictus, i suoi effetti sono limitati dal fenomeno della riocclusione precoce dopo una riperfusione riuscita dell'arteria occlusa.

Rapporti precedenti hanno dimostrato che tra i pazienti che ricevono TPA IV entro 3 ore dall'insorgenza dell'ictus, il 61% riperfonde a 1 ora, con circa il 67% di questi con ricanalizzazione parziale e il 33% ricanalizzazione completa dell'arteria occlusa (7). i tassi di riperfusione a 2 ore tendono ad essere molto più bassi, intorno al 30-40%, il che implica una riocclusione precoce (8). Infatti è stato riscontrato che il 25% dei pazienti che hanno riperfuso con successo occluderà nuovamente l'arteria entro 2 ore (7). La riocclusione di un'arteria già riperfusa era più comune nei pazienti anziani con stenosi carotidea omolaterale grave e punteggi NIHSS più elevati ed era associata a prognosi sfavorevole (7). Ipotizziamo che la ri-occlusione sia molto più comune negli ictus aterotrombotici rispetto all'ictus embolico. Nell'ictus embolico la TPA disintegra frequentemente l'embolo occlusivo e non rimane endotelio esposto o placca che potrebbe innescare la trombosi (9). Al contrario, nell'ictus aterotrombotico la TPA disintegra il trombo occlusivo portando alla riperfusione meno frequentemente (9) e gli elementi trombogenici esposti all'interno della placca rotta rimangono in sede innescando ripetute attivazioni piastriniche e ri-trombosi.

Poiché la riperfusione primaria è meno frequente nei pazienti con ictus aterotrombotico dei grossi vasi e la ri-occlusione è più comune in questi pazienti ed entrambi questi processi coinvolgono l'aggregazione piastrinica e l'attivazione nel sito di trombosi, sosteniamo che l'aggiunta di un agente antipiastrinico sarebbe in grado di aumentare i tassi di riperfusione e diminuire i tassi di riocclusione in questi pazienti.

L'aspirina è l'agente antipiastrinico più comunemente usato nei pazienti con ictus. Ha un'emivita relativamente lunga e un inizio relativamente rapido dell'effetto terapeutico(10, 11). Inoltre, un ulteriore bolo di aspirina può invertire uno stato di resistenza all'aspirina nei pazienti colpiti da ictus durante l'assunzione di aspirina (12, 13). L'aspirina è sicura se somministrata a pazienti con ictus acuto non appena viene fatta la diagnosi (14, 15).

Poiché l'approvazione da parte della FDA dell'uso di TPA per i pazienti con ictus prevedeva come prerequisito il non utilizzo concomitante di farmaci antitrombotici nelle 24 ore successive alla somministrazione di TPA, la sicurezza dell'aspirina deve essere studiata in uno studio randomizzato. Tuttavia, va notato che l'uso di aspirina pre-TPA non era associato ad un aumentato rischio di ICH nei pazienti trattati con il farmaco (16) e quindi l'uso di aspirina pre-morbosa non è considerato una controindicazione per la somministrazione di TPA nell'ictus acuto.

Lo studio sarà uno studio randomizzato in doppio cieco che esplorerà la sicurezza dell'aggiunta di 500 mg di aspirina somministrata per P.O. alle dosi standard di IV TPA.

ENDPOINT DI STUDIO:

ENDPOINT PRIMARIO

1. Sicurezza (mortalità, ICH sintomatica, ICH asintomatica). ENDPOINT SECONDARI

1. Proporzione di pazienti che hanno raggiunto un risultato funzionale eccellente come determinato da un punteggio Rankin modificato (mRS) <2 e un indice di Barthel (BI) > 85 ottenuti a 3 mesi dall'insorgenza dell'ictus.
2. Buon risultato neurologico valutato dal punteggio della scala NIH per l'ictus alla dimissione <5 o che mostra un miglioramento di almeno 8 punti rispetto al punteggio iniziale dell'ictus.
3. Buon risultato neurologico valutato dal punteggio della scala dell'ictus NIH a 3 mesi <5 o che mostra un miglioramento di almeno 8 punti rispetto al punteggio iniziale dell'ictus.

Criteri di inclusione ed esclusione

CRITERIO DI INCLUSIONE:

I pazienti devono soddisfare tutti i criteri di inclusione.

1. Diagnosi di ictus ischemico acuto con insorgenza meno di 4,5 ore prima dell'inizio pianificato di alteplase per via endovenosa. L'ictus ischemico acuto è definito come un deficit neurologico misurabile ad esordio improvviso, presumibilmente secondario ad ischemia cerebrale focale. L'insorgenza dell'ictus sarà definita come l'ultima volta che il paziente era noto per essere senza il nuovo deficit clinico. I pazienti i cui deficit sono peggiorati nelle ultime 4,5 ore non sono ammissibili se i loro primi sintomi sono iniziati più di 4,5 ore prima. Se l'ictus è iniziato durante il sonno, l'insorgenza dell'ictus verrà registrata come l'ultima volta che il paziente era al basale.
2. Deficit neurologico invalidante attribuibile a ictus ischemico acuto nel territorio dell'arteria cerebrale media.
3. NIHSS inferiore o uguale a 18 per ictus dell'emisfero sinistro, NIHSS inferiore o uguale a 16 per gli altri.
4. Evidenza di occlusione dell'MCA (stelo o ramo) prima della somministrazione del farmaco mediante TCD, CTA o MRA.
5. Età 18-85 anni inclusi.
6. In grado di firmare il consenso informato.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

I pazienti saranno esclusi dalla partecipazione allo studio per uno dei seguenti motivi:

1. Partecipazione attuale a un altro studio con un farmaco o dispositivo sperimentale all'interno, precedente partecipazione al presente studio o partecipazione pianificata a un altro studio terapeutico, prima della valutazione finale (giorno 30) in questo studio.
2. Assenza di finestra acustica per insononare l'MCA sul lato interessato.
3. È impossibile determinare con un alto grado di affidabilità un intervallo di tempo dall'insorgenza dell'ictus inferiore a 3 ore.
4. Sintomi indicativi di emorragia subaracnoidea, anche se la TC o la risonanza magnetica sono negative per emorragia.
5. Evidenza di infarto miocardico acuto definito come avente almeno due delle seguenti tre caratteristiche: 1) Dolore toracico indicativo di ischemia cardiaca; 2) Reperti ECG di elevazione del tratto ST superiore a 0,2 mV in 2 derivazioni contigue, blocco di branca sinistra di nuova insorgenza, depressione del segmento ST o inversione dell'onda T; 3) Elevata troponina I.
6. Pericardite acuta.
7. Donne note per essere incinte, in allattamento o con un test di gravidanza positivo o indeterminato.
8. Deficit neurologico che ha portato a stupore o coma (livello di coscienza NIHSS [item I a] punteggio maggiore o uguale a 2).
9. Elevato sospetto clinico di embolia settica.
10. Ictus minore con deficit non invalidante o sintomi neurologici in rapido miglioramento.
11. NIHSS basale maggiore di 18 per l'ictus dell'emisfero sinistro o maggiore di 16 per gli altri.
12. Evidenza di ICH acuto o cronico mediante TC o RM della testa.
13. Evidenza TC o RM di causa non vascolare per i sintomi neurologici.
14. Segni di effetto massa che causano lo spostamento delle strutture della linea mediana alla TC o alla RM.
15. Ipertensione persistente con PA sistolica superiore a 185 mmHg o PA diastolica superiore a 110 mmHg (media di 3 letture consecutive del bracciale in 20-30 minuti), non controllata dalla terapia antipertensiva o che richiede nitroprussiato per il controllo.
16. Necessità prevista di intervento chirurgico maggiore entro 72 ore dall'inizio dei farmaci in studio, ad es. Endarterectomia carotidea, riparazione della frattura dell'anca.
17. Qualsiasi intervento chirurgico intracranico, intraspinale o grave trauma cranico (qualsiasi trauma cranico che ha richiesto il ricovero in ospedale) negli ultimi 3 mesi.
18. Ictus negli ultimi 3 mesi.
19. Storia di ICH in qualsiasi momento nel passato.
20. Trauma maggiore al momento dell'ictus, ad esempio frattura dell'anca.
21. Glicemia superiore a 200 mg/dl.
22. Presenza o anamnesi di neoplasia intracranica (eccetto piccoli meninigiomi) o malformazione arterovenosa.
23. Aneurisma intracranico, a meno che non sia stato trattato chirurgicamente o per via endovascolare più di 3 mesi prima.
24. Convulsioni all'inizio dell'ictus.
25. Emorragia interna attiva.
26. Emorragia maggiore (che richiede trasfusioni, interventi chirurgici o ospedalizzazione) negli ultimi 21 giorni.
27. Chirurgia maggiore, trauma grave, puntura lombare, puntura arteriosa in un sito non comprimibile o biopsia di un organo parenchimale negli ultimi 14 giorni. Le procedure chirurgiche maggiori includono, ma non sono limitate a quanto segue: chirurgia toracica maggiore o addominopelvica, neurochirurgia, chirurgia maggiore degli arti, endarterectomia carotidea o altra chirurgia vascolare e trapianto di organi. Per le procedure non elencate, il chirurgo deve essere consultato per valutare il rischio.
28. Storia presunta o documentata di vasculite.
29. Sanguinamento sistemico noto o disturbo piastrinico, ad esempio malattia di von Willebrand, emofilia, ITP, TTP, altri.
30. Conta piastrinica inferiore a 100.000 cellule/micro L.

31. Coagulopatia congenita o acquisita (per es., secondaria ad anticoagulanti) che causa uno dei seguenti:

    1. Prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) superiore a 2 secondi al di sopra del limite superiore della norma per il laboratorio locale, tranne se dovuto a carenza isolata di fattore XII.
    2. INR maggiore o uguale a 1,4. I pazienti che ricevono warfarin prima dell'ingresso sono idonei a condizione che l'INR sia inferiore a 1,4 e che il warfarin possa essere interrotto in modo sicuro per almeno 48 ore.
32. Aspettativa di vita inferiore a 3 mesi.
33. Altre gravi malattie, ad esempio grave insufficienza epatica, cardiaca o renale; infarto miocardico acuto; o malattia complessa che può confondere la valutazione del trattamento.
34. Grave insufficienza renale: creatinina sierica superiore a 4,0 mg/dL o dipendenza dalla dialisi renale.
35. AST o ALT superiori a 3 volte il limite superiore della norma per il laboratorio locale.
36. Trattamento dell'ictus qualificante con qualsiasi inibitore trombolitico, antitrombotico o GPIIbIIIa al di fuori di questo protocollo.
37. Qualsiasi somministrazione di un farmaco trombolitico nei 7 giorni precedenti.
38. Trattamento dell'ictus qualificante con eparina per via endovenosa a meno che il prolungamento dell'aPTT non sia superiore a 2 secondi al di sopra del limite superiore del normale per il laboratorio locale prima dell'inizio del farmaco in studio.
39. Trattamento dell'ictus qualificante con eparina a basso peso molecolare o eparinoide.
40. Ipersensibilità nota al TPA.
41. Anticoagulazione (evidenziata da INR anormale, aPTT o conta piastrinica) causata dalla terapia a base di erbe.

METODO:

I pazienti idonei (n=20/gruppo) verranno reclutati dopo aver ottenuto il consenso informato. I pazienti saranno randomizzati per ricevere rt-TPA 0,9 mg/kg (10% della dose totale come bolo IV e promemoria IV in 60 minuti) + placebo o rt-TPA 0,9 mg/kg + aspirina P.O. alla dose di 500 mg al momento della somministrazione di TPA. La randomizzazione sarà effettuata utilizzando un sistema automatizzato IVRS. La randomizzazione avverrà in livelli temporali di 0-1,5 ore dall'insorgenza dei sintomi, 1,5-3 ore dall'insorgenza dei sintomi e 3-4,5 ore dall'insorgenza dei sintomi per ciascun livello di dose. Complessivamente 60 pazienti (30 TPA + farmaco attivo e 30 solo TPA devono essere reclutati). I farmaci in studio saranno forniti dall'ospedale e avranno un volume totale, un colore e un odore identici al placebo. Alla fine del reclutamento verranno aperti i codici di randomizzazione e il comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati (DSMB) determinerà la sicurezza di continuare lo studio nel livello di dose successivo. I campioni saranno raccolti per i dati di sicurezza (studi renali, epatici e di coagulazione) e inviati ai laboratori locali in ogni centro. Gli investigatori saranno informati immediatamente su qualsiasi risultato di laboratorio via fax ed e-mail. Gli ECG verranno letti presso una struttura centrale e gli investigatori verranno immediatamente informati di qualsiasi risultato anomalo via fax ed e-mail. Tutti gli AE e SAE saranno segnalati immediatamente.

VALUTAZIONI

Sicurezza:

Emodinamica: i pazienti saranno monitorati in modo non invasivo per pressione sanguigna, frequenza cardiaca, saturazione di ossigeno q2rhs nelle prime 24 ore dopo l'ictus e poi ogni 6 ore per le successive 24 ore e poi ogni 12 ore per il promemoria del ricovero.

Test di coagulazione: PT, PTT e PLT emocromo saranno valutati giornalmente nei primi 3 giorni di ricovero.

Esami del sangue: Gli esami ematochimici, i test di funzionalità epatica e gli enzimi cardiaci saranno valutati giornalmente per i primi 3 giorni e poi alla dimissione.

Ritmo cardiaco: l'ECG sarà valutato giornalmente su registrazione a 12 derivazioni nei primi 3 giorni di ricovero e poi alla dimissione.

CT: La TC cerebrale sarà ottenuta prima della somministrazione del farmaco e nei pazienti inclusi saranno ottenute scansioni ripetute a 96-120 ore per valutare la dimensione finale dell'infarto. In caso di sospetto ematoma, la TC cerebrale verrà eseguita immediatamente e verrà registrato il numero di pazienti che hanno subito un ICH dopo la somministrazione del farmaco.

Tutti gli altri eventi avversi (AE) e gli eventi avversi gravi (SAE) saranno registrati e valutati tempestivamente dal comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati che deciderà se tali eventi siano o meno correlati al farmaco e che avrà l'autorità di interrompere prematuramente lo studio nel caso emerge un SAE inaspettato e sembra essere correlato alla droga. AE e SAE saranno definiti convenzionalmente in modo tale che AE sia qualsiasi evento avverso e SAE come un AE che richieda il prolungamento del ricovero o qualsiasi evento avverso potenzialmente pericoloso per la vita).

NEUROLOGICO I pazienti inclusi saranno esaminati prima e dopo la randomizzazione con la scala dell'ictus del National Institute of Health (NIHSS) nei giorni 1,2,3,5 e alla dimissione e nelle visite ambulatoriali ai mesi 1 e 3 dopo l'ictus.

ESITO FUNZIONALE I pazienti saranno valutati con l'indice di Barthel (BI) e il punteggio Rankin modificato (MRS) somministrato il giorno della dimissione e durante le visite ambulatoriali al mese 1 e 3 dopo l'ictus.

Riferimenti:

1. Attivatore tissutale del plasminogeno per ictus ischemico acuto. Gruppo di studio sull'ictus del National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA. N Inglese J Med. 1995;333:1581-1587
2. Hacke W, Kaste M, Fieschi C et al. Trombolisi endovenosa con attivatore tissutale ricombinante del plasminogeno per ictus emisferico acuto. Lo studio cooperativo europeo sull'ictus acuto (ECASS). GIAMA. 1995;274:1017-1025
3. Albers GW, Bates VE, Clark WM et al. Attivatore del plasminogeno di tipo tissutale per via endovenosa per il trattamento dell'ictus acuto: studio STARS (Standard Treatment with Alteplase to Reverse Stroke). GIAMA. 2000;283:1145-1150
4. Hacke W, Donnan G, Fieschi C et al. Associazione dell'esito con il trattamento precoce dell'ictus: analisi aggregata degli studi sull'ictus ATLANTIS, ECASS e NINDS rt-PA. Lancetta. 2004;363:768-774
5. Graham GD. Attivatore tissutale del plasminogeno per ictus ischemico acuto nella pratica clinica: una meta-analisi dei dati di sicurezza. Colpo. 2003;34:2847-2850
6. Burgin WS, Staub L, Chan W et al. Cura dell'ictus acuto nei dipartimenti di emergenza extraurbani. Neurologia. 2001;57:2006-2012
7. Rubiera M, Alvarez-Sabin J, Ribo M et al. Predittori di riocclusione arteriosa precoce dopo ricanalizzazione indotta dall'attivatore del plasminogeno tissutale nell'ictus ischemico acuto. Colpo. 2005;36:1452-1456
8. Molina CA, Ribo M, Rubiera M et al. La somministrazione di microbolle accelera la lisi del coagulo durante il monitoraggio ecografico continuo a 2 MHz in pazienti con ictus trattati con attivatore tissutale del plasminogeno per via endovenosa. Colpo. 2006;37:425-429
9. Molina CA, Montaner J, Arenillas JF et al. Modello differenziale di ricanalizzazione prossimale dell'arteria cerebrale media indotta dall'attivatore del plasminogeno tissutale tra i sottotipi di ictus. Colpo. 2004;35:486-490
10. Barnet HJ. L'aspirina nella prevenzione dell'ictus. Una panoramica. Colpo. 1990;21:IV40-43
11. Schror K. Farmaci antipiastrinici. Una rassegna comparativa. Droghe. 1995;50:7-28
12. Wang TH, Bhatt DL, Topol EJ. Resistenza all'aspirina e al clopidogrel: un'entità clinica emergente. Eur Cuore J. 2006;27:647-654
13. Sztriha LK, Sas K, Vecsei L. Resistenza all'aspirina nell'ictus: 2004. J Neurol Sci. 2005;229-230:163-169
14. The International Stroke Trial (IST): uno studio randomizzato di aspirina, eparina sottocutanea, entrambi o nessuno tra 19435 pazienti con ictus ischemico acuto. Gruppo collaborativo di sperimentazione sull'ictus internazionale. Lancetta. 1997;349:1569-1581
15. CAST: studio randomizzato controllato con placebo sull'uso precoce dell'aspirina in 20.000 pazienti con ictus ischemico acuto. Gruppo collaborativo CAST (Chinese Acute Stroke Trial). Lancetta. 1997;349:1641-1649
16. Levy DE, Brott TG, Haley CE, Jr. et al. Fattori correlati alla formazione di ematomi intracranici in pazienti che ricevono attivatore del plasminogeno di tipo tissutale per ictus ischemico acuto. Colpo. 1994;25:291-297