Studie von Aspirin und TPA bei akutem ischämischem Schlaganfall

Hintergrund und Ziele:

Die Behandlung eines akuten ischämischen Schlaganfalls besteht aus thrombolytischen Medikamenten, die darauf abzielen, verschlossene Gefäße zu öffnen. Tissue Plasminogen Activator (TPA) ist das einzige von der FDA zugelassene Medikament (1, 2). Der Einsatz von TPA ist durch ein relativ enges therapeutisches Fenster von bis zu 3–4,5 Stunden nach Schlaganfall deutlich limitiert (3, 4). Die Anwendung von TPA außerhalb dieses Zeitfensters ist mit einem unannehmbar hohen Blutungsrisiko einschließlich symptomatischer intrakranieller Blutungen (sICH) verbunden (5, 6). Während TPA beim Reduzieren von Schlaganfall-assoziierter Behinderung wirksam ist, sind seine Wirkungen durch das Phänomen des frühen Wiederverschlusses nach erfolgreicher Reperfusion der verschlossenen Arterie begrenzt.

Frühere Berichte haben gezeigt, dass bei Patienten, die intravenöse TPA innerhalb von 3 Stunden nach Beginn des Schlaganfalls erhielten, 61 % nach 1 Stunde erneut perfundierten, wobei etwa 67 % von ihnen eine teilweise Rekanalisation und 33 % eine vollständige Rekanalisation der verschlossenen Arterie aufwiesen (7). Die Reperfusionsraten nach 2 Stunden sind in der Regel viel niedriger und liegen bei etwa 30–40 %, was auf einen frühen Wiederverschluss hindeutet (8). Tatsächlich wurde festgestellt, dass 25 % der Patienten, die erfolgreich reperfundiert wurden, die Arterie innerhalb von 2 Stunden wieder verschließen (7). Der erneute Verschluss einer bereits reperfundierten Arterie war bei älteren Patienten mit schwerer ipsilateraler Carotisstenose und höheren NIHSS-Scores häufiger und mit einem schlechten Outcome verbunden (7). Wir spekulieren, dass ein erneuter Verschluss bei atherothrombotischen Schlaganfällen viel häufiger vorkommt als bei einem embolischen Schlaganfall. Bei einem embolischen Schlaganfall zersetzt TPA häufig den verschließenden Embolus und es bleibt kein freiliegendes Endothel oder Plaque zurück, das eine Thrombose auslösen würde (9). Im Gegensatz dazu löst TPA bei einem atherothrombotischen Schlaganfall den verschließenden Thrombus auf, was weniger häufig zu einer erneuten Perfusion führt (9), und die freigelegten thrombogenen Elemente innerhalb der geplatzten Plaque bleiben an Ort und Stelle, was eine wiederholte Blutplättchenaktivierung und eine erneute Thrombose auslöst.

Da die primäre Reperfusion bei Patienten mit atherothrombotischem Schlaganfall großer Gefäße weniger häufig ist und ein erneuter Verschluss bei diesen Patienten häufiger auftritt und diese beiden Prozesse eine Thrombozytenaggregation und -aktivierung an der Thrombosestelle beinhalten, argumentieren wir, dass die Zugabe eines Thrombozytenaggregationshemmers dazu in der Lage wäre die Reperfusionsraten erhöhen und die Reokklusionsraten bei diesen Patienten verringern.

Aspirin ist der am häufigsten verwendete Thrombozytenaggregationshemmer bei Schlaganfallpatienten. Es hat eine relativ lange Halbwertszeit und einen relativ schnellen Beginn der therapeutischen Wirkung (10, 11). Darüber hinaus kann ein zusätzlicher Aspirin-Bolus einen Zustand der Aspirin-Resistenz bei Patienten umkehren, die während der Einnahme von Aspirin einen Schlaganfall erleiden (12, 13). Aspirin ist sicher, wenn es Patienten mit akutem Schlaganfall verabreicht wird, sobald die Diagnose gestellt wird (14, 15).

Da die FDA-Zulassung für die Verwendung von TPA bei Schlaganfallpatienten eine Vorbedingung hatte, in den 24 Stunden nach der TPA-Verabreichung keine gleichzeitigen antithrombotischen Medikamente zu verwenden, muss die Sicherheit von Aspirin in einer randomisierten Studie untersucht werden. Es sollte jedoch beachtet werden, dass die prä-TPA-Einnahme von Aspirin nicht mit einem erhöhten ICB-Risiko bei Patienten verbunden war, die das Medikament erhielten (16), und dass die prämorbide Einnahme von Aspirin daher nicht als Kontraindikation für die TPA-Verabreichung bei akutem Schlaganfall angesehen wird.

Die Studie wird eine randomisierte Doppelblindstudie sein, die die Sicherheit der Zugabe von 500 mg Aspirin bei P.O. zu Standarddosen von IV TPA.

Studienendpunkte:

PRIMÄRER ENDPUNKT

1. Sicherheit (Mortalität, symptomatische ICH, asymptomatische ICH). SEKUNDÄRE ENDPUNKTE

1. Anteil der Patienten, die ein hervorragendes funktionelles Ergebnis erzielten, bestimmt durch einen modifizierten Rankin-Score (mRS) < 2 und einen Barthel-Index (BI) > 85, der 3 Monate nach Beginn des Schlaganfalls ermittelt wurde.
2. Gutes neurologisches Ergebnis, bewertet anhand des NIH-Scores der Schlaganfall-Skala bei der Entlassung < 5 oder zeigt eine Verbesserung von mindestens 8 Punkten gegenüber dem anfänglichen Schlaganfall-Score.
3. Gutes neurologisches Ergebnis, bewertet anhand des NIH-Schlaganfall-Scores nach 3 Monaten < 5 oder zeigt eine Verbesserung von mindestens 8 Punkten gegenüber dem anfänglichen Schlaganfall-Score.

Einschluss und Ausschluss Kriterien

EINSCHLUSSKRITERIEN:

Die Patienten müssen alle Einschlusskriterien erfüllen.

1. Diagnose eines akuten ischämischen Schlaganfalls mit Beginn weniger als 4,5 Stunden vor dem geplanten Beginn der intravenösen Alteplase. Akuter ischämischer Schlaganfall ist definiert als ein messbares neurologisches Defizit mit plötzlichem Beginn, vermutlich sekundär zu einer fokalen zerebralen Ischämie. Der Beginn des Schlaganfalls wird als der Zeitpunkt definiert, zu dem der Patient zuletzt bekanntermaßen ohne das neue klinische Defizit war. Patienten, deren Defizite sich in den letzten 4,5 Stunden verschlechtert haben, sind nicht förderfähig, wenn ihre ersten Symptome mehr als 4,5 Stunden zuvor aufgetreten sind. Wenn der Schlaganfall während des Schlafs begonnen hat, wird der Beginn des Schlaganfalls als der Zeitpunkt aufgezeichnet, zu dem der Patient zuletzt bekanntermaßen zu Studienbeginn war.
2. Deaktivierendes neurologisches Defizit, das auf einen akuten ischämischen Schlaganfall im Bereich der mittleren Hirnarterie zurückzuführen ist.
3. NIHSS kleiner oder gleich 18 für Schlaganfälle der linken Hemisphäre, NIHSS kleiner oder gleich 16 für andere.
4. Nachweis einer MCA-Okklusion (Stamm oder Ast) vor der Arzneimittelverabreichung durch TCD, CTA oder MRA.
5. Alter 18-85 Jahre, einschließlich.
6. In der Lage, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Patienten werden aus einem der folgenden Gründe von der Studienteilnahme ausgeschlossen:

1. Aktuelle Teilnahme an einer anderen Studie mit einem Prüfpräparat oder -gerät, vorherige Teilnahme an der vorliegenden Studie oder geplante Teilnahme an einer anderen therapeutischen Studie vor der abschließenden (Tag 30) Bewertung in dieser Studie.
2. Fehlen eines akustischen Fensters zur Beschallung des MCA auf der betroffenen Seite.
3. Das Zeitintervall seit Beginn des Schlaganfalls von weniger als 3 Stunden kann nicht mit hoher Zuverlässigkeit bestimmt werden.
4. Symptome, die auf eine Subarachnoidalblutung hindeuten, auch wenn die CT- oder MRT-Untersuchung auf Blutung negativ ist.
5. Anzeichen eines akuten Myokardinfarkts, definiert als mindestens zwei der folgenden drei Merkmale: 1) Brustschmerz, der auf eine Herzischämie hindeutet; 2) EKG-Befunde einer ST-Hebung von mehr als 0,2 mV in 2 aufeinanderfolgenden Ableitungen, neu einsetzender Linksschenkelblock, ST-Streckensenkung oder T-Wellen-Inversion; 3) Erhöhtes Troponin I.
6. Akute Perikarditis.
7. Frauen, von denen bekannt ist, dass sie schwanger sind, stillen oder einen positiven oder unbestimmten Schwangerschaftstest haben.
8. Neurologisches Defizit, das zu Stupor oder Koma geführt hat (NIHSS-Bewusstseinsgrad [Punkt I a] Wert größer oder gleich 2).
9. Hoher klinischer Verdacht auf septische Embolus.
10. Leichter Schlaganfall mit nicht behindernden Defiziten oder sich schnell bessernden neurologischen Symptomen.
11. Baseline-NIHSS größer als 18 für einen Schlaganfall in der linken Hemisphäre oder größer als 16 für andere.
12. Nachweis einer akuten oder chronischen ICB durch Kopf-CT oder MRT.
13. CT- oder MRT-Beweis einer nicht-vaskulären Ursache für die neurologischen Symptome.
14. Anzeichen eines Masseneffekts, der eine Verschiebung der Mittellinienstrukturen im CT oder MRT verursacht.
15. Anhaltender Bluthochdruck mit systolischem Blutdruck von mehr als 185 mmHg oder diastolischem Blutdruck von mehr als 110 mmHg (Mittelwert von 3 aufeinanderfolgenden Armmanschettenablesungen über 20-30 Minuten), der nicht durch eine antihypertensive Therapie kontrolliert wird oder Nitroprussid zur Kontrolle erfordert.
16. Voraussichtliche Notwendigkeit einer größeren Operation innerhalb von 72 Stunden nach Beginn der Studienmedikation, z. B. Carotis-Endarteriektomie, Hüftbruchreparatur.
17. Jede intrakranielle Operation, intraspinale Operation oder jedes schwere Kopftrauma (jede Kopfverletzung, die einen Krankenhausaufenthalt erforderte) innerhalb der letzten 3 Monate.
18. Schlaganfall innerhalb der letzten 3 Monate.
19. Geschichte der ICH zu einem beliebigen Zeitpunkt in der Vergangenheit.
20. Schweres Trauma zum Zeitpunkt des Schlaganfalls, z. B. Hüftfraktur.
21. Blutzucker über 200 mg/dl.
22. Vorhandensein oder Vorgeschichte von intrakraniellen Neoplasien (außer kleinen Meninigiomen) oder arteriovenösen Fehlbildungen.
23. Intrakranielles Aneurysma, es sei denn, es wurde vor mehr als 3 Monaten chirurgisch oder endovaskulär behandelt.
24. Anfall zu Beginn des Schlaganfalls.
25. Aktive innere Blutung.
26. Größere Blutung (Transfusion, Operation oder Krankenhausaufenthalt erforderlich) in den letzten 21 Tagen.
27. Größere Operation, schweres Trauma, Lumbalpunktion, arterielle Punktion an einer nicht komprimierbaren Stelle oder Biopsie eines parenchymalen Organs in den letzten 14 Tagen. Zu den größeren chirurgischen Eingriffen gehören unter anderem die folgenden: größere Thorax- oder Bauch-Becken-Operationen, Neurochirurgie, größere Gliedmaßenoperationen, Halsschlagader-Endarterektomie oder andere Gefäßoperationen und Organtransplantationen. Bei nicht aufgeführten Eingriffen sollte der Operateur zur Risikoabschätzung konsultiert werden.
28. Vermutete oder dokumentierte Vorgeschichte einer Vaskulitis.
29. Bekannte systemische Blutungen oder Blutplättchenerkrankungen, z. B. von-Willebrand-Krankheit, Hämophilie, ITP, TTP, andere.
30. Thrombozytenzahl weniger als 100.000 Zellen/Mikroliter.

31. Angeborene oder erworbene Koagulopathie (z. B. sekundär zu Antikoagulanzien), die eine der folgenden Ursachen hat:

    1. Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) um mehr als 2 Sekunden über dem oberen Grenzwert des lokalen Laborwerts, außer wenn aufgrund eines isolierten Faktor-XII-Mangels.
    2. INR größer oder gleich 1,4. Patienten, die vor der Aufnahme Warfarin erhalten, sind geeignet, sofern die INR weniger als 1,4 beträgt und Warfarin sicher für mindestens 48 Stunden abgesetzt werden kann.
32. Lebenserwartung weniger als 3 Monate.
33. Andere schwere Erkrankungen, z. B. schweres Leber-, Herz- oder Nierenversagen; akuter Myokardinfarkt; oder komplexe Krankheit, die die Behandlungsbewertung verfälschen kann.
34. Schwere Niereninsuffizienz: Serumkreatinin über 4,0 mg/dl oder Dialyseabhängigkeit.
35. AST oder ALT größer als das 3-fache der oberen Normgrenze für das örtliche Labor.
36. Behandlung des qualifizierenden Schlaganfalls mit einem thrombolytischen, antithrombotischen oder GPIIbIIIa-Inhibitor außerhalb dieses Protokolls.
37. Jede Verabreichung eines Thrombolytikums in den letzten 7 Tagen.
38. Behandlung des qualifizierenden Schlaganfalls mit intravenösem Heparin, es sei denn, die aPTT-Verlängerung liegt nicht mehr als 2 Sekunden über der Obergrenze des Normalwerts für das lokale Labor vor Beginn der Studienmedikation.
39. Behandlung des qualifizierenden Schlaganfalls mit einem niedermolekularen Heparin oder Heparinoid.
40. Bekannte Überempfindlichkeit gegen TPA.
41. Antikoagulation (erkennbar an anormaler INR, aPTT oder Blutplättchenzahl), die durch eine Kräutertherapie verursacht wird.

METHODE:

Geeignete Patienten (n=20/Gruppe) werden nach Einholung der Einverständniserklärung rekrutiert. Die Patienten werden randomisiert und erhalten rt-TPA 0,9 mg/kg (10 % der Gesamtdosis als IV-Bolus und die Erinnerungs-IV über 60 Minuten) + Placebo oder rt-TPA 0,9 mg/kg + Aspirin P.O. in einer Dosis von 500 mg zum Zeitpunkt der TPA-Verabreichung. Die Randomisierung wird unter Verwendung eines automatisierten IVRS-Systems durchgeführt. Die Randomisierung erfolgt in Zeitstufen von 0–1,5 Stunden ab Symptombeginn, 1,5–3 Stunden ab Symptombeginn und 3–4,5 Stunden ab Symptombeginn für jede Dosisstufe. Insgesamt sollen 60 Patienten (30 TPA + aktiver Wirkstoff und 30 nur TPA) rekrutiert werden. Die Studienmedikamente werden vom Krankenhaus bereitgestellt und haben ein Gesamtvolumen, eine Farbe und einen Geruch, die mit Placebo identisch sind. Am Ende der Rekrutierung werden die Randomisierungscodes geöffnet und das Data Safety Monitoring Board (DSMB) bestimmt die Sicherheit der Fortsetzung der Studie in der nächsten Dosisstufe. Proben werden für Sicherheitsdaten (Nieren-, Leber- und Gerinnungsstudien) gesammelt und an lokale Labors in jedem Zentrum gesendet. Die Ermittler werden umgehend über alle Laborergebnisse per Fax und E-Mail benachrichtigt. EKGs werden in einer zentralen Einrichtung abgelesen und die Ermittler werden sofort per Fax und E-Mail über jedes anormale Ergebnis informiert. Alle AE und SAE werden sofort gemeldet.

BEWERTUNGEN

Sicherheit:

Hämodynamik: Die Patienten werden in den ersten 24 Stunden nach dem Schlaganfall und dann alle 6 Stunden für die nächsten 24 Stunden und dann alle 12 Stunden zur Erinnerung an den Krankenhausaufenthalt nicht-invasiv auf Blutdruck, Herzfrequenz, Sauerstoffsättigung q2rhs überwacht.

Gerinnungstests: PT-, PTT- und PLT-Blutwerte werden in den ersten 3 Tagen des Krankenhausaufenthalts täglich ausgewertet.

Bluttests: Blutchemie, Leberfunktionstests und Herzenzyme werden in den ersten 3 Tagen täglich und dann bei der Entlassung ausgewertet.

Herzrhythmus: Das EKG wird an den ersten 3 Tagen des Krankenhausaufenthalts und dann bei der Entlassung täglich anhand einer 12-Kanal-Aufzeichnung ausgewertet.

CT: Ein CT des Gehirns wird vor der Verabreichung des Arzneimittels durchgeführt, und bei eingeschlossenen Patienten werden nach 96 bis 120 Stunden wiederholte Scans durchgeführt, um die endgültige Infarktgröße zu beurteilen. Bei Verdacht auf ein Hämatom wird sofort ein Gehirn-CT durchgeführt und die Anzahl der Patienten, die nach der Arzneimittelgabe eine ICB erleiden, wird aufgezeichnet.

Alle anderen unerwünschten Ereignisse (AE) und schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAE) werden aufgezeichnet und umgehend vom Datensicherheitsüberwachungsgremium bewertet, das entscheidet, ob diese Ereignisse arzneimittelbedingt sind oder nicht, und das die Befugnis hat, die Studie in diesem Fall vorzeitig zu beenden Ein unerwartetes SAE tritt auf und scheint mit dem Medikament in Zusammenhang zu stehen. AE und SAE werden konventionell so definiert, dass AE jedes unerwünschte Ereignis und SAE ein AE ist, das eine Verlängerung des Krankenhausaufenthalts erfordert, oder jedes unerwünschte Ereignis, das möglicherweise lebensbedrohlich ist).

NEUROLOGISCH Eingeschlossene Patienten werden vor und nach der Randomisierung mit der Schlaganfall-Skala des National Institute of Health (NIHSS) an den Tagen 1, 2, 3, 5 und der Entlassung sowie bei ambulanten Besuchen in den Monaten 1 und 3 nach dem Schlaganfall untersucht.

FUNKTIONELLES ERGEBNIS Die Patienten werden mit dem Barthel-Index (BI) und dem modifizierten Rankin-Score (MRS) bewertet, die am Tag der Entlassung und während der ambulanten Besuche in Monat 1 und 3 nach Schlaganfall verabreicht werden.

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