Studie av aspirin og TPA ved akutt iskemisk slag

Bakgrunn og mål:

Behandling av akutt iskemisk hjerneslag består av trombolytiske legemidler som tar sikte på å åpne okkluderte kar. Vevsplasminogenaktivator (TPA) er det eneste legemidlet godkjent av FDA (1, 2). Bruken av TPA er betydelig begrenset av et relativt smalt terapeutisk vindu på opptil 3-4,5 timer etter slagdebut (3, 4). Bruk av TPA utenfor dette tidsvinduet er assosiert med en uakseptabelt høy risiko for blødning inkludert symptomatisk intrakraniell blødning (sICH) (5, 6). Selv om TPA er effektivt for å redusere slagassosiert funksjonshemming, er effektene begrenset av fenomenet med tidlig re-okklusjon etter vellykket reperfusjon av den okkluderte arterien.

Tidligere rapporter har vist at blant pasienter som får IV TPA innen 3 timer etter slagdebut reperfunderer 61 % etter 1 time, med ca. 67 % av disse som har delvis rekanalisering og 33 % fullstendig rekanalisering av den okkluderte arterien (7). reperfusjonshastigheter etter 2 timer har en tendens til å være mye lavere og varierer rundt 30-40 %, noe som innebærer tidlig reokklusjon (8). Det ble faktisk funnet at 25 % av pasientene som har lykkes med reperfusering vil re-okkkludere arterien innen 2 timer (7). Reokklusjon av en allerede reperfusert arterie var mer vanlig hos eldre pasienter med alvorlig ipsilateral carotisstenose og høyere NIHSS-skår og var assosiert med dårlig resultat (7). Vi spekulerer i at re-okklusjon er mye mer vanlig ved aterotrombotiske slag sammenlignet med embolisk hjerneslag. Ved embolisk slag desintegrerer TPA den okkluderende embolus ofte og det er ingen gjenværende eksponert endotel eller plakk som kan utløse trombose (9). I motsetning til dette, ved aterotrombotisk slag desintegrerer TPA den okkluderende tromben, noe som fører til re-perfusjon sjeldnere (9), og de eksponerte trombogene elementene i det rupturerte plakket forblir på plass og utløser gjentatt blodplateaktivering og re-trombose.

Fordi primær reperfusjon er sjeldnere hos pasienter med aterotrombotisk hjerneslag og re-okklusjon er mer vanlig hos disse pasientene, og begge disse prosessene involverer blodplateaggregering og aktivering på trombosestedet, argumenterer vi for at tilsetning av blodplatehemmende middel vil være i stand til å øke reperfusjonshastigheter og redusere re-okklusjonsrater hos disse pasientene.

Aspirin er det mest brukte blodplatehemmeren hos slagpasienter. Det har en relativt lang halveringstid og en relativt rask innsettende terapeutisk effekt (10, 11). Videre kan en ekstra aspirinbolus reversere en tilstand av aspirinresistens hos pasienter som lider av hjerneslag mens de får aspirin (12, 13). Aspirin er trygt når det gis til pasienter med akutt hjerneslag så snart diagnosen er stilt (14, 15).

Fordi FDA-godkjenningen av TPA-bruk for slagpasienter hadde en forutsetning for ikke å bruke samtidige antitrombotiske legemidler i løpet av 24 timer etter TPA-administrasjon, må sikkerheten til aspirin studeres i en randomisert studie. Det skal imidlertid bemerkes at pre-TPA-aspirinbruk ikke var assosiert med økt ICH-risiko hos pasienter som fikk legemidlet (16), og derfor anses ikke pre-morbid aspirinbruk som en kontraindikasjon for TPA-administrasjon ved akutt hjerneslag.

Studien vil være en randomisert dobbeltblind studie som utforsker sikkerheten ved å tilsette 500 mg aspirin gitt P.O. til standarddoser av IV TPA.

STUDIEENDEPUNKTER:

PRIMÆRT ENDEPUNKT

1. Sikkerhet (dødelighet, symptomatisk ICH, asymptomatisk ICH). SEKUNDÆRE ENDEPUNKTER

1. Andel pasienter som oppnår utmerket funksjonelt resultat som bestemt av en modifisert Rankin-score (mRS) < 2 og Barthel-indeks (BI) > 85 oppnådd 3 måneder etter slagdebut.
2. Godt nevrologisk resultat vurdert ved NIH-slagskala-score ved utskrivning < 5 eller viser forbedring på minst 8 poeng fra den innledende hjerneslagskåren.
3. Godt nevrologisk resultat vurdert ved NIH-slagskala-score ved 3 måneder < 5 eller viser forbedring på minst 8 poeng fra den innledende hjerneslagskåren.

Inkluderings- og eksklusjonskriterier

INKLUSJONSKRITERIER:

Pasienter må oppfylle alle inklusjonskriteriene.

1. Diagnose av akutt iskemisk hjerneslag med debut mindre enn 4,5 timer før planlagt oppstart av intravenøs alteplase. Akutt iskemisk hjerneslag er definert som et målbart nevrologisk underskudd med plutselig innsettende, antatt sekundært til fokal cerebral iskemi. Slagdebut vil bli definert som tiden pasienten sist var kjent for å være uten det nye kliniske underskuddet. Pasienter hvis underskudd har forverret seg i løpet av de siste 4,5 timene er ikke kvalifisert hvis de første symptomene startet mer enn 4,5 timer før. Hvis hjerneslaget startet under søvn, vil slagutbruddet bli registrert som tiden pasienten sist var kjent for å være ved baseline.
2. Invalidiserende nevrologisk underskudd som kan tilskrives akutt iskemisk slag i den midtre cerebrale arterieterritoriet.
3. NIHSS mindre enn eller lik 18 for slag i venstre hjernehalvdel, NIHSS mindre enn eller lik 16 for andre.
4. Bevis på MCA-okklusjon (stamme eller gren) før legemiddeladministrering ved TCD, CTA eller MRA.
5. Alder 18-85 år, inkludert.
6. Kunne signere informert samtykke.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

Pasienter vil bli ekskludert fra studiedeltakelse av en av følgende årsaker:

1. Nåværende deltakelse i en annen studie med et undersøkelsesmiddel eller utstyr innenfor, tidligere deltakelse i denne studien, eller planlagt deltakelse i en annen terapeutisk studie, før den endelige (dag 30) vurderingen i denne studien.
2. Fravær av akustisk vindu for å insonere MCA på den involverte siden.
3. Tidsintervall siden slagdebut på mindre enn 3 timer er umulig å fastslå med høy grad av sikkerhet.
4. Symptomer som tyder på subaraknoidal blødning, selv om CT- eller MR-skanning er negativ for blødning.
5. Bevis på akutt hjerteinfarkt definert som å ha minst to av følgende tre trekk: 1) Brystsmerter som tyder på hjerteiskemi; 2) EKG-funn av ST-stigning på mer enn 0,2 mV i 2 sammenhengende ledninger, nystartet venstre grenblokk, ST-segmentdepresjon eller T-bølgeinversjon; 3) Forhøyet troponin I.
6. Akutt perikarditt.
7. Kvinner kjent for å være gravide, ammende eller som har en positiv eller ubestemt graviditetstest.
8. Nevrologisk underskudd som har ført til stupor eller koma (NIHSS bevissthetsnivå [element I a] skår større enn eller lik 2).
9. Høy klinisk mistanke om septisk embolus.
10. Mindre hjerneslag med ikke-invalidiserende underskudd eller raskt forbedrede nevrologiske symptomer.
11. Baseline NIHSS større enn 18 for hjerneslag i venstre hjernehalvdel eller større enn 16 for andre.
12. Bevis på akutt eller kronisk ICH ved hode-CT eller MR.
13. CT- eller MR-bevis på ikke-vaskulær årsak til de nevrologiske symptomene.
14. Tegn på masseeffekt som forårsaker forskyvning av midtlinjestrukturer på CT eller MR.
15. Vedvarende hypertensjon med systolisk BP større enn 185 mmHg eller diastolisk BP større enn 110 mmHg (gjennomsnitt av 3 påfølgende armmansjettavlesninger over 20-30 minutter), ikke kontrollert av antihypertensiv terapi eller krever nitroprussid for kontroll.
16. Forventet behov for større operasjon innen 72 timer etter oppstart av studiemedikamenter, f.eks. carotis endarterektomi, reparasjon av hoftebrudd.
17. Enhver intrakraniell kirurgi, intraspinal kirurgi eller alvorlig hodetraume (enhver hodeskade som krevde sykehusinnleggelse) i løpet av de siste 3 månedene.
18. Hjerneslag de siste 3 månedene.
19. Historien til ICH når som helst i fortiden.
20. Store traumer på tidspunktet for hjerneslag, for eksempel hoftebrudd.
21. Blodsukker større enn 200 mg/dl.
22. Tilstedeværelse eller historie med intrakraniell neoplasma (unntatt små meninigiomer) eller arteriovenøs misdannelse.
23. Intrakraniell aneurisme, med mindre kirurgisk eller endovaskulært behandlet mer enn 3 måneder før.
24. Anfall ved begynnelsen av hjerneslag.
25. Aktiv indre blødning.
26. Store blødninger (krever transfusjon, kirurgi eller sykehusinnleggelse) de siste 21 dagene.
27. Større kirurgi, alvorlige traumer, lumbalpunksjon, arteriell punktering på et ikke-komprimerbart sted, eller biopsi av et parenkymalt organ de siste 14 dagene. Større kirurgiske prosedyrer inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: større thorax- eller abdominopelvic kirurgi, nevrokirurgi, større lemkirurgi, carotis endarterektomi eller annen vaskulær kirurgi og organtransplantasjon. For prosedyrer som ikke er oppført, bør operasjonskirurgen konsulteres for å vurdere risikoen.
28. Antatt eller dokumentert historie med vaskulitt.
29. Kjent systemisk blødning eller blodplateforstyrrelse, f.eks. von Willebrands sykdom, hemofili, ITP, TTP, andre.
30. Blodplater teller mindre enn 100 000 celler/mikro L.

31. Medfødt eller ervervet koagulopati (f.eks. sekundært til antikoagulantia) som forårsaker ett av følgende:

    1. Forlengelse av aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) mer enn 2 sekunder over den øvre normalgrensen for lokalt laboratorium, bortsett fra dersom det skyldes isolert faktor XII-mangel.
    2. INR større enn eller lik 1,4. Pasienter som får warfarin før inntreden er kvalifisert forutsatt at INR er mindre enn 1,4 og warfarin trygt kan seponeres i minst 48 timer.
32. Forventet levealder mindre enn 3 måneder.
33. annen alvorlig sykdom, f.eks. alvorlig lever-, hjerte- eller nyresvikt; akutt hjerteinfarkt; eller kompleks sykdom som kan forvirre behandlingsvurderingen.
34. Alvorlig nyresvikt: Serumkreatinin større enn 4,0 mg/dL eller avhengighet av nyredialyse.
35. ASAT eller ALAT større enn 3 ganger øvre normalgrense for det lokale laboratoriet.
36. Behandling av det kvalifiserende hjerneslaget med en hvilken som helst trombolytisk, antitrombotisk eller GPIIbIIIa-hemmer utenfor denne protokollen.
37. Enhver administrering av et trombolytisk legemiddel i løpet av de siste 7 dagene.
38. Behandling av det kvalifiserende hjerneslaget med intravenøst ​​heparin med mindre aPTT-forlengelsen ikke er større enn 2 sekunder over den øvre normalgrensen for lokalt laboratorium før oppstart av studiemedikament.
39. Behandling av det kvalifiserende hjerneslaget med et lavmolekylært heparin eller heparinoid.
40. Kjent overfølsomhet overfor TPA.
41. Antikoagulasjon (vist ved unormalt INR, aPTT eller antall blodplater) forårsaket av urteterapi.

METODE:

Kvalifiserte pasienter (n=20/gruppe) vil bli rekruttert etter å ha innhentet informert samtykke. Pasienter vil bli randomisert til å motta rt-TPA 0,9 mg/kg (10 % av den totale dosen som en IV-bolus og påminnelsen IV over 60 minutter) + placebo eller rt-TPA 0,9 mg/kg + aspirin P.O. ved en dose på 500 mg på tidspunktet for TPA-administrasjon. Randomisering vil bli utført ved bruk av et automatisert IVRS-system. Randomisering vil skje i tidsnivåer på 0-1,5 timer fra symptomdebut, 1,5-3 timer fra symptomdebut og 3-4,5 timer fra symptomdebut for hvert dosenivå. Totalt 60 pasienter (30 TPA + aktivt medikament og kun 30 TPA skal rekrutteres). Studiemedisiner vil bli levert av sykehuset og vil ha et totalt volum, farge og lukt som vil være identisk med placebo. Ved slutten av rekrutteringen vil randomiseringskodene åpnes og datasikkerhetsovervåkingstavlen (DSMB) vil avgjøre sikkerheten ved å fortsette studien i neste dosenivå. Prøver vil bli samlet inn for sikkerhetsdata (nyre-, lever- og koagulasjonsstudier) og sendt til lokale laboratorier i hvert senter. Etterforskere vil umiddelbart bli varslet om laboratorieresultater via faks og e-post. EKG vil bli lest på et sentralt anlegg og etterforskere vil bli varslet om ethvert unormalt resultat umiddelbart via faks og e-post. Alle AE og SAE vil bli rapportert umiddelbart.

EVALUERINGER

Sikkerhet:

Hemodynamikk: Pasienter vil bli overvåket non-invasivt for blodtrykk, hjertefrekvens, oksygenmetning q2rhs de første 24 timene etter hjerneslag og deretter hver 6. time i de neste 24 timene og deretter hver 12. time for påminnelse om sykehusinnleggelsen.

Koagulasjonstester: PT-, PTT- og PLT-blodtellinger vil bli evaluert daglig i de første 3 dagene av sykehusinnleggelsen.

Blodprøver: Blodkjemi, leverfunksjonstester og hjerteenzymer vil bli evaluert daglig de første 3 dagene og deretter ved utskrivning.

Hjerterytme: EKG vil bli evaluert daglig på en 12 avledningsregistrering på de første 3 dagene av sykehusinnleggelsen og deretter ved utskrivning.

CT: Hjerne-CT vil bli tatt før legemiddeladministrering og hos inkluderte pasienter vil gjentatte skanninger bli utført etter 96-120 timer for å evaluere den endelige infarktstørrelsen. I tilfeller av mistenkt hematom vil hjerne-CT bli utført umiddelbart og antall pasienter som opprettholder en ICH etter medikamentadministrasjon vil bli registrert.

Alle andre uønskede hendelser (AE) og alvorlige bivirkninger (SAE) vil bli registrert og umiddelbart evaluert av datasikkerhetsovervåkingsstyret som vil avgjøre hvorvidt disse hendelsene er medikamentrelaterte eller ikke, og som vil ha myndighet til å avslutte studien for tidlig i tilfelle en uventet SAE dukker opp og ser ut til å være narkotikarelatert. AE og SAE vil bli definert konvensjonelt slik at AE er enhver uønsket hendelse og SAE som en AE som nødvendiggjør forlengelse av sykehusinnleggelse eller enhver uønsket hendelse som er potensielt livstruende).

NEUROLOGISK Inkluderte pasienter vil bli undersøkt før og etter randomisering med National Institute of Health slagskala (NIHSS) på dag 1,2,3,5 og utskrivning og ved polikliniske besøk ved måned 1 og 3 etter hjerneslag.

FUNKSJONELL UTKOMST Pasienter vil bli evaluert med Barthel-indeksen (BI) og modifisert Rankin-score (MRS) administrert på utskrivelsesdagen og under polikliniske besøk ved måned 1 og 3 etter hjerneslag.

Referanser:

1. Vevsplasminogenaktivator for akutt iskemisk slag. National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. N Engl J Med. 1995;333:1581-1587
2. Hacke W, Kaste M, Fieschi C et al. Intravenøs trombolyse med rekombinant vevsplasminogenaktivator for akutt hemisfærisk slag. European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA. 1995;274:1017-1025
3. Albers GW, Bates VE, Clark WM et al. Intravenøs vevstype plasminogenaktivator for behandling av akutt hjerneslag: Standard Treatment with Alteplase to Reverse Stroke (STARS) studien. JAMA. 2000;283:1145-1150
4. Hacke W, Donnan G, Fieschi C et al. Assosiasjon av utfall med tidlig slagbehandling: samlet analyse av ATLANTIS, ECASS og NINDS rt-PA hjerneslagforsøk. Lancet. 2004;363:768-774
5. Graham GD. Vevsplasminogenaktivator for akutt iskemisk slag i klinisk praksis: en metaanalyse av sikkerhetsdata. Slag. 2003;34:2847-2850
6. Burgin WS, Staub L, Chan W et al. Akutt hjerneslagbehandling i ikke-urbane akuttmottak. Nevrologi. 2001;57:2006-2012
7. Rubiera M, Alvarez-Sabin J, Ribo M et al. Prediktorer for tidlig arteriell reokklusjon etter vevsplasminogenaktivator-indusert rekanalisering ved akutt iskemisk slag. Slag. 2005;36:1452-1456
8. Molina CA, Ribo M, Rubiera M et al. Administrering av mikrobobler akselererer lysering av koagel under kontinuerlig 2-MHz ultralydovervåking hos slagpasienter behandlet med intravenøs vevsplasminogenaktivator. Slag. 2006;37:425-429
9. Molina CA, Montaner J, Arenillas JF et al. Differensielt mønster av vevsplasminogenaktivator-indusert proksimal midtre cerebral arterie-rekanalisering blant slagundertyper. Slag. 2004;35:486-490
10. Barnett HJ. Aspirin i slagforebygging. Et overblikk. Slag. 1990;21:IV40-43
11. Schror K. Antiplatelet-medisiner. En sammenlignende anmeldelse. Narkotika. 1995;50:7-28
12. Wang TH, Bhatt DL, Topol EJ. Resistens mot aspirin og klopidogrel: en fremvoksende klinisk enhet. Eur Heart J. 2006;27:647-654
13. Sztriha LK, Sas K, Vecsei L. Aspirinresistens ved hjerneslag: 2004. J Neurol Sci. 2005;229-230:163-169
14. The International Stroke Trial (IST): en randomisert studie av aspirin, subkutant heparin, begge eller ingen av dem blant 19435 pasienter med akutt iskemisk hjerneslag. International Stroke Trial Collaborative Group. Lancet. 1997;349:1569-1581
15. CAST: randomisert placebokontrollert studie av tidlig bruk av aspirin hos 20 000 pasienter med akutt iskemisk hjerneslag. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. Lancet. 1997;349:1641-1649
16. Levy DE, Brott TG, Haley EC, Jr. et al. Faktorer relatert til intrakraniell hematomdannelse hos pasienter som får vevstype plasminogenaktivator for akutt iskemisk slag. Slag. 1994;25:291-297