Badanie aspiryny i TPA w ostrym udarze niedokrwiennym

Tło i cele:

Postępowanie w ostrym udarze niedokrwiennym polega na podawaniu leków trombolitycznych mających na celu udrożnienie zatkanych naczyń. Jedynym lekiem zatwierdzonym przez FDA jest tkankowy aktywator plazminogenu (TPA) (1, 2). Zastosowanie TPA jest istotnie ograniczone przez stosunkowo wąskie okno terapeutyczne do 3-4,5 godziny od wystąpienia udaru (3, 4). Stosowanie TPA poza tym przedziałem czasowym wiąże się z niedopuszczalnie wysokim ryzykiem krwotoku, w tym objawowego krwotoku śródczaszkowego (sICH) (5, 6). Podczas gdy TPA jest skuteczna w zmniejszaniu niesprawności związanej z udarem, jej skutki są ograniczone przez zjawisko wczesnej ponownej okluzji po skutecznej reperfuzji niedrożnej tętnicy.

Poprzednie doniesienia wykazały, że wśród pacjentów otrzymujących TPA dożylnie w ciągu 3 godzin od wystąpienia udaru 61% reperfuzję następuje po 1 godzinie, przy czym około 67% z nich ma częściową rekanalizację, a 33% całkowitą rekanalizację niedrożnej tętnicy (7). wskaźniki reperfuzji po 2 godzinach są zwykle znacznie niższe i wynoszą około 30-40%, co sugeruje wczesną ponowną okluzję (8). Rzeczywiście stwierdzono, że u 25% pacjentów, u których pomyślnie wykonano reperfuzję, nastąpi ponowne zamknięcie tętnicy w ciągu 2 godzin (7). Ponowna okluzja tętnicy poddanej już reperfuzji była częstsza u pacjentów w podeszłym wieku z ciężkim zwężeniem tętnicy szyjnej po tej samej stronie i wyższymi wynikami w skali NIHSS i wiązała się ze złym rokowaniem (7). Spekulujemy, że ponowna okluzja jest znacznie częstsza w udarach zakrzepowych na tle miażdżycowym w porównaniu z udarem zatorowym. W udarze zatorowym TPA często powoduje rozpad okluzyjnego zatoru i nie ma odsłoniętego śródbłonka ani blaszki miażdżycowej, które mogłyby wywołać zakrzepicę (9). Natomiast w udarze zakrzepowo-miażdżycowym TPA rzadziej powoduje rozpad zamykającej skrzepliny, co prowadzi do reperfuzji (9), a odsłonięte elementy zakrzepowe w pękniętej blaszce pozostają na miejscu, wyzwalając powtarzającą się aktywację płytek krwi i ponowną zakrzepicę.

Ponieważ pierwotna reperfuzja jest rzadsza u pacjentów z zakrzepowym udarem dużych naczyń, a ponowna okluzja jest częstsza u tych pacjentów, a oba te procesy obejmują agregację płytek krwi i aktywację w miejscu zakrzepicy, uważamy, że dodanie leku przeciwpłytkowego byłoby w stanie zwiększyć częstość reperfuzji i zmniejszyć częstość ponownej okluzji u tych pacjentów.

Aspiryna jest najczęściej stosowanym lekiem przeciwpłytkowym u pacjentów po udarze mózgu. Ma stosunkowo długi okres półtrwania i stosunkowo szybki początek działania terapeutycznego(10, 11). Co więcej, dodatkowy bolus aspiryny może odwrócić stan oporności na aspirynę u pacjentów po udarze mózgu podczas przyjmowania aspiryny(12, 13). Aspiryna jest bezpieczna, gdy jest podawana pacjentom z ostrym udarem mózgu, gdy tylko zostanie postawiona diagnoza (14, 15).

Ponieważ zatwierdzenie przez FDA stosowania TPA u pacjentów z udarem wymagało niestosowania jednocześnie leków przeciwzakrzepowych w ciągu 24 godzin po podaniu TPA, bezpieczeństwo aspiryny należy zbadać w randomizowanym badaniu. Należy jednak zauważyć, że stosowanie aspiryny przed podaniem TPA nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem ICH u pacjentów otrzymujących ten lek (16), dlatego stosowanie aspiryny przed wystąpieniem choroby nie jest uważane za przeciwwskazanie do podawania TPA w ostrym udarze mózgu.

Badanie będzie randomizowanym, podwójnie ślepym badaniem badającym bezpieczeństwo dodania 500 mg aspiryny podanej P.O. do standardowych dawek IV TPA.

PUNKTY KOŃCOWE BADANIA:

PIERWOTNY PUNKT KOŃCOWY

1. Bezpieczeństwo (śmiertelność, objawowe ICH, bezobjawowe ICH). WTÓRNE PUNKTY KOŃCOWE

1. Odsetek pacjentów osiągających doskonałe wyniki czynnościowe określone na podstawie zmodyfikowanej skali Rankina (mRS) < 2 i wskaźnika Barthel (BI) > 85, uzyskane 3 miesiące po wystąpieniu udaru.
2. Dobry wynik neurologiczny oceniany w skali udaru NIH przy wypisie < 5 lub wykazujący poprawę o co najmniej 8 punktów w stosunku do początkowej punktacji udaru.
3. Dobry wynik neurologiczny oceniany w skali udaru NIH po 3 miesiącach < 5 lub wykazujący poprawę o co najmniej 8 punktów w stosunku do początkowej punktacji udaru.

Kryteria włączenia i wyłączenia

KRYTERIA PRZYJĘCIA:

Pacjenci muszą spełniać wszystkie kryteria włączenia.

1. Rozpoznanie ostrego udaru niedokrwiennego, który wystąpił mniej niż 4,5 godziny przed planowanym rozpoczęciem dożylnego podawania alteplazy. Ostry udar niedokrwienny definiuje się jako mierzalny deficyt neurologiczny o nagłym początku, przypuszczalnie wtórny do ogniskowego niedokrwienia mózgu. Początek udaru zostanie zdefiniowany jako czas, w którym po raz ostatni stwierdzono u pacjenta brak nowego deficytu klinicznego. Pacjenci, u których deficyty pogorszyły się w ciągu ostatnich 4,5 godziny, nie kwalifikują się, jeśli ich pierwsze objawy zaczęły się wcześniej niż 4,5 godziny wcześniej. Jeśli udar rozpoczął się podczas snu, początek udaru zostanie zarejestrowany jako czas, w którym pacjent był ostatnio na linii podstawowej.
2. Niepełnosprawny deficyt neurologiczny związany z ostrym udarem niedokrwiennym w obszarze tętnicy środkowej mózgu.
3. NIHSS mniejszy lub równy 18 dla udarów lewej półkuli, NIHSS mniejszy lub równy 16 dla innych.
4. Dowód okluzji MCA (łodygi lub gałęzi) przed podaniem leku przez TCD, CTA lub MRA.
5. Wiek 18-85 lat włącznie.
6. Możliwość podpisania świadomej zgody.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

Pacjenci zostaną wykluczeni z udziału w badaniu z jednego z następujących powodów:

1. Bieżący udział w innym badaniu z badanym lekiem lub urządzeniem, wcześniejszy udział w obecnym badaniu lub planowany udział w innym badaniu terapeutycznym przed ostateczną (30. dniem) oceną w tym badaniu.
2. Brak okna akustycznego do naświetlania MCA po zaangażowanej stronie.
3. Odstęp czasu od początku udaru krótszy niż 3 godziny jest niemożliwy do określenia z dużą dozą pewności.
4. Objawy sugerujące krwotok podpajęczynówkowy, nawet jeśli badanie CT lub MRI jest ujemne w kierunku krwotoku.
5. Dowód ostrego zawału mięśnia sercowego definiowany jako posiadający co najmniej dwie z następujących trzech cech: 1) ból w klatce piersiowej sugerujący niedokrwienie mięśnia sercowego; 2) EKG stwierdzające uniesienie odcinka ST powyżej 0,2 mV w 2 sąsiadujących ze sobą odprowadzeniach, nowy blok lewej odnogi pęczka Hisa, obniżenie odcinka ST lub odwrócenie załamka T; 3) Podwyższona troponina I.
6. Ostre zapalenie osierdzia.
7. Kobiety, o których wiadomo, że są w ciąży, karmią piersią lub mają pozytywny lub nieokreślony wynik testu ciążowego.
8. Deficyt neurologiczny, który doprowadził do osłupienia lub śpiączki (poziom świadomości NIHSS [punkt I a] większy lub równy 2).
9. Wysokie kliniczne podejrzenie zatoru septycznego.
10. Niewielki udar mózgu z deficytem niepowodującym niesprawności lub szybko ustępującymi objawami neurologicznymi.
11. Wyjściowy wynik NIHSS większy niż 18 dla udaru lewej półkuli lub większy niż 16 dla innych.
12. Dowody na ostry lub przewlekły krwotok krwotoczny za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego głowy.
13. Dowody CT lub MRI na pozanaczyniową przyczynę objawów neurologicznych.
14. Oznaki efektu masy powodujące przesunięcie struktur linii środkowej w CT lub MRI.
15. Utrzymujące się nadciśnienie ze skurczowym BP większym niż 185 mmHg lub rozkurczowym BP większym niż 110 mmHg (średnia z 3 kolejnych odczytów mankietu w ciągu 20-30 minut), niekontrolowane przez leczenie przeciwnadciśnieniowe lub wymagające nitroprusydku do kontroli.
16. Przewidywana konieczność przeprowadzenia poważnej operacji w ciągu 72 godzin po rozpoczęciu przyjmowania badanych leków, np. endarterektomii tętnicy szyjnej, naprawy złamania szyjki kości udowej.
17. Każda operacja wewnątrzczaszkowa, operacja wewnątrzkręgowa lub poważny uraz głowy (jakikolwiek uraz głowy wymagający hospitalizacji) w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
18. Udar w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
19. Historia NDZK w dowolnym momencie w przeszłości.
20. Poważny uraz w czasie udaru, np. Złamanie szyjki kości udowej.
21. Stężenie glukozy we krwi powyżej 200 mg/dl.
22. Obecność lub historia nowotworu wewnątrzczaszkowego (z wyjątkiem małych oponiaków) lub malformacji tętniczo-żylnej.
23. Tętniak wewnątrzczaszkowy, chyba że był leczony chirurgicznie lub wewnątrznaczyniowo ponad 3 miesiące wcześniej.
24. Napad padaczkowy na początku udaru.
25. Aktywne krwawienie wewnętrzne.
26. Poważny krwotok (wymagający transfuzji, operacji lub hospitalizacji) w ciągu ostatnich 21 dni.
27. Poważny zabieg chirurgiczny, poważny uraz, nakłucie lędźwiowe, nakłucie tętnicy w miejscu nieuciskającym lub biopsja narządu miąższowego w ciągu ostatnich 14 dni. Główne zabiegi chirurgiczne obejmują między innymi: duże operacje klatki piersiowej lub jamy brzusznej i miednicy, neurochirurgię, duże operacje kończyn, endarterektomię tętnicy szyjnej lub inne operacje naczyniowe oraz przeszczepy narządów. W przypadku procedur niewymienionych w wykazie należy skonsultować się z chirurgiem operującym w celu oceny ryzyka.
28. Przypuszczalna lub udokumentowana historia zapalenia naczyń.
29. Znane ogólnoustrojowe krwawienia lub zaburzenia płytek krwi, np. choroba von Willebranda, hemofilia, ITP, TTP i inne.
30. Liczba płytek krwi poniżej 100 000 komórek/mikro L.

31. Wrodzona lub nabyta koagulopatia (np. wtórna do antykoagulantów) powodująca jedno z poniższych:

    1. Wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) o ponad 2 sekundy powyżej górnej granicy normy dla lokalnego laboratorium, z wyjątkiem sytuacji, gdy jest to spowodowane niedoborem izolowanego czynnika XII.
    2. INR większy lub równy 1,4. Pacjenci otrzymujący warfarynę przed wjazdem kwalifikują się pod warunkiem, że INR wynosi mniej niż 1,4, a warfarynę można bezpiecznie odstawić na co najmniej 48 godzin.
32. Oczekiwana długość życia poniżej 3 miesięcy.
33. Inna poważna choroba, np. ciężka niewydolność wątroby, serca lub nerek; ostry zawał mięśnia sercowego; lub złożonej choroby, która może utrudniać ocenę leczenia.
34. Ciężka niewydolność nerek: Stężenie kreatyniny w surowicy powyżej 4,0 mg/dl lub zależność od dializy nerek.
35. AST lub ALT ponad 3-krotnie przekracza górną granicę normy dla lokalnego laboratorium.
36. Leczenie kwalifikującego się udaru dowolnym lekiem trombolitycznym, przeciwzakrzepowym lub inhibitorem GPIIbIIIa poza tym protokołem.
37. Każde podanie leku trombolitycznego w ciągu ostatnich 7 dni.
38. Leczenie kwalifikującego się udaru za pomocą dożylnej heparyny, chyba że wydłużenie APTT jest nie większe niż 2 sekundy powyżej górnej granicy normy dla lokalnego laboratorium przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.
39. Leczenie kwalifikującego się udaru za pomocą heparyny drobnocząsteczkowej lub heparynoidu.
40. Znana nadwrażliwość na TPA.
41. Antykoagulacja (potwierdzona nieprawidłowym INR, aPTT lub liczbą płytek krwi) spowodowana terapią ziołową.

METODA:

Kwalifikujący się pacjenci (n=20/grupę) zostaną zrekrutowani po uzyskaniu świadomej zgody. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej rt-TPA 0,9 mg/kg (10% całkowitej dawki jako bolus dożylny i przypominająca iv przez 60 minut) + placebo lub rt-TPA 0,9 mg/kg + aspiryna P.O. w dawce 500 mg w czasie podawania TPA. Randomizacja zostanie przeprowadzona przy użyciu zautomatyzowanego systemu IVRS. Randomizacja będzie przebiegać według poziomów czasowych 0-1,5 godziny od początku objawów, 1,5-3 godzin od początku objawów i 3-4,5 godzin od początku objawów dla każdego poziomu dawkowania. Ogółem 60 pacjentów (30 TPA + aktywny lek i 30 tylko TPA ma zostać zrekrutowanych). Badane leki będą dostarczane przez szpital i będą miały całkowitą objętość, kolor i zapach identyczne z placebo. Pod koniec rekrutacji kody randomizacji zostaną otwarte, a komisja monitorująca bezpieczeństwo danych (DSMB) określi bezpieczeństwo kontynuacji badania na kolejnym poziomie dawkowania. Próbki zostaną pobrane w celu uzyskania danych dotyczących bezpieczeństwa (badania nerek, wątroby i układu krzepnięcia) i wysłane do lokalnych laboratoriów w każdym ośrodku. Śledczy zostaną niezwłocznie powiadomieni o wynikach badań laboratoryjnych faksem i pocztą elektroniczną. Zapisy EKG będą odczytywane w ośrodku centralnym, a badacze zostaną natychmiast powiadomieni faksem i pocztą elektroniczną o wszelkich nieprawidłowych wynikach. Wszystkie AE i SAE będą zgłaszane natychmiast.

OCENY

Bezpieczeństwo:

Hemodynamika: Pacjenci będą monitorowani nieinwazyjnie pod kątem ciśnienia krwi, tętna, nasycenia tlenem q2rhs w ciągu pierwszych 24 godzin po udarze, a następnie co 6 godzin przez następne 24 godziny, a następnie co 12 godzin w celu przypomnienia o hospitalizacji.

Testy krzepnięcia: morfologia krwi PT, PTT i PLT będzie oceniana codziennie przez pierwsze 3 dni hospitalizacji.

Badania krwi: chemia krwi, testy czynnościowe wątroby i enzymy sercowe będą oceniane codziennie przez pierwsze 3 dni, a następnie przy wypisie.

Rytm serca: EKG będzie oceniane codziennie na zapisie z 12 odprowadzeń w pierwszych 3 dniach hospitalizacji, a następnie przy wypisie.

CT: TK mózgu zostanie wykonana przed podaniem leku, a u włączonych pacjentów powtórzone skany zostaną wykonane po 96-120 godzinach w celu oceny ostatecznej wielkości zawału. W przypadku podejrzenia krwiaka tomografia komputerowa mózgu byłaby wykonywana natychmiast i rejestrowana byłaby liczba pacjentów, u których doszło do ICH po podaniu leku.

Wszystkie inne zdarzenia niepożądane (AE) i poważne zdarzenia niepożądane (SAE) będą rejestrowane i niezwłocznie oceniane przez radę monitorującą bezpieczeństwo danych, która zdecyduje, czy zdarzenia te są związane z lekiem, i która będzie miała prawo do przedwczesnego zakończenia badania w przypadku pojawia się nieoczekiwany SAE i wydaje się być związany z narkotykami. AE i SAE będą definiowane konwencjonalnie tak, że AE to dowolne zdarzenie niepożądane, a SAE jako AE wymagające przedłużenia hospitalizacji lub dowolne zdarzenie niepożądane potencjalnie zagrażające życiu).

NEUROLOGICZNI Włączeni pacjenci zostaną zbadani przed i po randomizacji przy użyciu skali udaru Narodowego Instytutu Zdrowia (NIHSS) w dniach 1,2,3,5 i wypisie oraz podczas wizyt ambulatoryjnych w 1 i 3 miesiącu po udarze.

WYNIKI FUNKCJONALNE Pacjenci będą oceniani za pomocą wskaźnika Barthel (BI) i zmodyfikowanej oceny Rankina (MRS) podawanych w dniu wypisu oraz podczas wizyt ambulatoryjnych w 1. i 3. miesiącu po udarze.

Bibliografia:

1. Tkankowy aktywator plazminogenu do ostrego udaru niedokrwiennego. Grupa badawcza Narodowego Instytutu Chorób Neurologicznych i Udaru Rt-PA. N angielski J Med. 1995;333:1581-1587
2. Hacke W, Kaste M, Fieschi C i in. Dożylna tromboliza z rekombinowanym tkankowym aktywatorem plazminogenu w ostrym udarze półkulowym. European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA. 1995;274:1017-1025
3. Albers GW, Bates VE, Clark WM i in. Dożylny aktywator plazminogenu typu tkankowego do leczenia ostrego udaru: badanie standardowego leczenia Alteplazą w celu odwrócenia udaru mózgu (STARS). JAMA. 2000;283:1145-1150
4. Hacke W, Donnan G, Fieschi C i in. Związek wyników leczenia z wczesnym leczeniem udaru: zbiorcza analiza badań udarowych ATLANTIS, ECASS i NINDS rt-PA. Lancet. 2004;363:768-774
5. Graham G.D. Tkankowy aktywator plazminogenu w ostrym udarze niedokrwiennym mózgu w praktyce klinicznej: metaanaliza danych dotyczących bezpieczeństwa. Udar mózgu. 2003;34:2847-2850
6. Burgin WS, Staub L, Chan W i in. Opieka w ostrym udarze mózgu w pozamiejskich oddziałach ratunkowych. Neurologia. 2001;57:2006-2012
7. Rubiera M, Alvarez-Sabin J, Ribo M i in. Predyktory wczesnej reokluzji tętniczej po rekanalizacji wywołanej tkankowym aktywatorem plazminogenu w ostrym udarze niedokrwiennym. Udar mózgu. 2005;36:1452-1456
8. Molina CA, Ribo M, Rubiera M i in. Podawanie mikropęcherzyków przyspiesza lizę skrzepu podczas ciągłego monitorowania ultrasonograficznego 2 MHz u pacjentów po udarze mózgu leczonych dożylnie tkankowym aktywatorem plazminogenu. Udar mózgu. 2006;37:425-429
9. Molina CA, Montaner J, Arenillas JF i in. Zróżnicowany wzór rekanalizacji proksymalnej tętnicy środkowej mózgu wywołanej tkankowym aktywatorem plazminogenu wśród podtypów udaru. Udar mózgu. 2004;35:486-490
10. Barnett HJ. Aspiryna w prewencji udaru. Przegląd. Udar mózgu. 1990;21:IV40-43
11. Schror K. Leki przeciwpłytkowe. Recenzja porównawcza. Narkotyki. 1995;50:7-28
12. Wang TH, Bhatt DL, Topol EJ. Oporność na aspirynę i klopidogrel: pojawiająca się jednostka kliniczna. Eur Heart J. 2006;27:647-654
13. Sztriha LK, Sas K, Vecsei L. Oporność na aspirynę w udarze: 2004. J Neurol Sci. 2005;229-230:163-169
14. The International Stroke Trial (IST): randomizowane badanie aspiryny, heparyny podskórnej, obu lub żadnej wśród 19435 pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym. Międzynarodowa Grupa Współpracy z Próbami Udaru. Lancet. 1997;349:1569-1581
15. CAST: randomizowane, kontrolowane placebo badanie wczesnego stosowania aspiryny u 20 000 pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym. Grupa współpracująca CAST (Chinese Acute Stroke Trial). Lancet. 1997;349:1641-1649
16. Levy DE, Brott TG, Haley EC, Jr. i in. Czynniki związane z powstawaniem krwiaka śródczaszkowego u pacjentów otrzymujących tkankowy aktywator plazminogenu z powodu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu. Udar mózgu. 1994;25:291-297