Estudo da Aspirina e TPA no AVC Isquêmico Agudo

Contexto e Objetivos:

O manejo do AVC isquêmico agudo consiste em drogas trombolíticas com o objetivo de abrir os vasos ocluídos. O ativador do plasminogênio tecidual (TPA) é o único medicamento aprovado pelo FDA (1, 2). O uso de TPA é significativamente limitado por uma janela terapêutica relativamente estreita de até 3-4,5 horas após o início do AVC (3, 4). O uso de TPA fora dessa janela de tempo está associado a um risco inaceitavelmente alto de hemorragia, incluindo hemorragia intracraniana sintomática (sICH) (5, 6). Embora o TPA seja eficaz na redução da incapacidade associada ao acidente vascular cerebral, seus efeitos são limitados pelo fenômeno de reoclusão precoce após reperfusão bem-sucedida da artéria ocluída.

Relatórios anteriores mostraram que entre os pacientes que receberam TPA IV dentro de 3 horas após o início do AVC, 61% reperfundem em 1 hora, com cerca de 67% destes tendo recanalização parcial e 33% recanalização completa da artéria ocluída (7). as taxas de reperfusão em 2 horas tendem a ser muito menores, variando em torno de 30-40%, implicando em reoclusão precoce (8). De fato, verificou-se que 25% dos pacientes que reperfundiram com sucesso irão reocluir a artéria dentro de 2 horas (7). A reoclusão de uma artéria já reperfundida foi mais comum em pacientes idosos com estenose carotídea ipsilateral grave e pontuações NIHSS mais altas e foi associada a resultados ruins (7). Especulamos que a reoclusão é muito mais comum em AVC aterotrombótico em comparação com AVC embólico. No acidente vascular cerebral embólico, o TPA desintegra o êmbolo oclusor com frequência e não há endotélio ou placa exposta remanescente que desencadearia a trombose (9). Em contraste, no acidente vascular cerebral aterotrombótico, o TPA desintegra o trombo oclusivo levando à reperfusão com menos frequência (9) e os elementos trombogênicos expostos dentro da placa rompida permanecem no local, desencadeando ativação plaquetária repetida e nova trombose.

Como a reperfusão primária é menos frequente em pacientes com AVC aterotrombótico de grandes vasos e a reoclusão é mais comum nesses pacientes e ambos os processos envolvem agregação plaquetária e ativação no local da trombose, argumentamos que a adição de agente antiplaquetário seria capaz de aumentar as taxas de reperfusão e diminuir as taxas de reoclusão nesses pacientes.

A aspirina é o agente antiplaquetário mais comumente usado em pacientes com AVC. Tem uma meia-vida relativamente longa e um início relativamente rápido do efeito terapêutico(10, 11). Além disso, um bolus adicional de aspirina pode reverter um estado de resistência à aspirina em pacientes que sofreram um acidente vascular cerebral enquanto tomavam aspirina(12, 13). A aspirina é segura quando administrada a pacientes com AVC agudo assim que o diagnóstico é feito (14, 15).

Como a aprovação do FDA para o uso de TPA em pacientes com AVC tinha um pré-requisito de não usar medicamentos antitrombóticos concomitantes nas 24 horas após a administração do TPA, a segurança da aspirina precisa ser estudada em um estudo randomizado. No entanto, deve-se notar que o uso de aspirina pré-TPA não foi associado a um risco aumentado de ICH em pacientes que receberam a droga (16) e, portanto, o uso de aspirina pré-mórbida não é considerado uma contra-indicação para a administração de TPA em AVC agudo.

O estudo será um estudo randomizado duplo-cego explorando a segurança da adição de 500 mg de aspirina administrados P.O. a doses padrão de IV TPA.

CONCLUSÕES DO ESTUDO:

ENDPOINT PRIMÁRIO

1. Segurança (mortalidade, HIC sintomática, HIC assintomática). ENDPOINTS SECUNDÁRIOS

1. Proporção de pacientes que alcançaram resultado funcional excelente conforme determinado por um escore de Rankin modificado (mRS) < 2 e índice de Barthel (BI) > 85 obtido 3 meses após o início do AVC.
2. Bom resultado neurológico conforme avaliado pela pontuação da escala de AVC do NIH na alta < 5 ou mostrando melhora de pelo menos 8 pontos em relação à pontuação inicial do AVC.
3. Bom resultado neurológico conforme avaliado pela pontuação da escala de AVC do NIH em 3 meses < 5 ou apresentando melhora de pelo menos 8 pontos em relação à pontuação inicial do AVC.

Critérios de inclusão e exclusão

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Os pacientes devem atender a todos os critérios de inclusão.

1. Diagnóstico de acidente vascular cerebral isquêmico agudo com início menos de 4,5 horas antes do início planejado da alteplase intravenosa. O AVC isquêmico agudo é definido como um déficit neurológico mensurável de início súbito, presumivelmente secundário à isquemia cerebral focal. O início do AVC será definido como a última vez que o paciente estava sem o novo déficit clínico. Os pacientes cujos déficits pioraram nas últimas 4,5 horas não são elegíveis se seus primeiros sintomas começaram mais de 4,5 horas antes. Se o AVC tiver começado durante o sono, o início do AVC será registrado como a última vez que o paciente esteve na linha de base.
2. Déficit neurológico incapacitante atribuível ao AVC isquêmico agudo no território da artéria cerebral média.
3. NIHSS menor ou igual a 18 para AVCs do hemisfério esquerdo, NIHSS menor ou igual a 16 para os demais.
4. Evidência de oclusão MCA (tronco ou ramo) antes da administração do medicamento por TCD, CTA ou MRA.
5. Idade 18-85 anos, inclusive.
6. Capaz de assinar o consentimento informado.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Os pacientes serão excluídos da participação no estudo por qualquer um dos seguintes motivos:

1. Participação atual em outro estudo com um medicamento ou dispositivo em investigação, participação anterior no presente estudo ou participação planejada em outro ensaio terapêutico, antes da avaliação final (dia 30) neste ensaio.
2. Ausência de janela acústica para insonar o MCA no lado envolvido.
3. O intervalo de tempo desde o início do AVC inferior a 3 horas é impossível de determinar com alto grau de confiança.
4. Sintomas sugestivos de hemorragia subaracnóidea, mesmo se a tomografia computadorizada ou ressonância magnética for negativa para hemorragia.
5. Evidência de infarto agudo do miocárdio definido como tendo pelo menos duas das três características a seguir: 1) Dor torácica sugestiva de isquemia cardíaca; 2) Achados eletrocardiográficos de elevação do segmento ST superior a 0,2 mV em 2 derivações contíguas, bloqueio de ramo esquerdo de início recente, depressão do segmento ST ou inversão da onda T; 3) Troponina I elevada.
6. Pericardite Aguda.
7. Mulheres sabidamente grávidas, lactantes ou com teste de gravidez positivo ou indeterminado.
8. Déficit neurológico que levou a estupor ou coma (escore do nível de consciência [item I a] do NIHSS maior ou igual a 2).
9. Alta suspeita clínica de embolia séptica.
10. AVC menor com déficit não incapacitante ou sintomas neurológicos que melhoram rapidamente.
11. NIHSS basal maior que 18 para AVC do hemisfério esquerdo ou maior que 16 para outros.
12. Evidência de HIC aguda ou crônica por TC ou RM de crânio.
13. Evidência de TC ou RM de causa não vascular para os sintomas neurológicos.
14. Sinais de efeito de massa causando deslocamento das estruturas da linha média na TC ou RM.
15. Hipertensão persistente com PA sistólica maior que 185 mmHg ou PA diastólica maior que 110 mmHg (média de 3 leituras consecutivas do manguito do braço em 20-30 minutos), não controlada por terapia anti-hipertensiva ou requerendo nitroprussiato para controle.
16. Necessidade antecipada de cirurgia de grande porte dentro de 72 horas após o início dos medicamentos do estudo, por exemplo, endarterectomia carotídea, reparo de fratura de quadril.
17. Qualquer cirurgia intracraniana, cirurgia intraespinhal ou traumatismo craniano grave (qualquer traumatismo craniano que exija hospitalização) nos últimos 3 meses.
18. AVC nos últimos 3 meses.
19. História do ICH a qualquer momento no passado.
20. Grande trauma no momento do acidente vascular cerebral, por exemplo, fratura de quadril.
21. Glicemia maior que 200 mg/dl.
22. Presença ou história de neoplasia intracraniana (exceto pequenos meninigiomas) ou malformação arteriovenosa.
23. Aneurisma intracraniano, a menos que tratado cirurgicamente ou endovascularmente há mais de 3 meses.
24. Convulsão no início do AVC.
25. Hemorragia interna ativa.
26. Hemorragia grave (requerendo transfusão, cirurgia ou hospitalização) nos últimos 21 dias.
27. Cirurgia de grande porte, trauma grave, punção lombar, punção arterial em local não compressível ou biópsia de órgão parenquimatoso nos últimos 14 dias. Os principais procedimentos cirúrgicos incluem, entre outros: cirurgia torácica ou abdominopélvica de grande porte, neurocirurgia, cirurgia de membros de grande porte, endarterectomia carotídea ou outra cirurgia vascular e transplante de órgãos. Para procedimentos não listados, o cirurgião operacional deve ser consultado para avaliar o risco.
28. História presumida ou documentada de vasculite.
29. Sangramento sistêmico conhecido ou distúrbio plaquetário, por exemplo, doença de von Willebrand, hemofilia, ITP, PTT, outros.
30. Contagem de plaquetas inferior a 100.000 células/micro L.

31. Coagulopatia congênita ou adquirida (por exemplo, secundária a anticoagulantes) causando um dos seguintes:

    1. Prolongamento do tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) maior que 2 segundos acima do limite superior do normal para o laboratório local, exceto se devido à deficiência isolada do fator XII.
    2. INR maior ou igual a 1,4. Os pacientes que recebem varfarina antes da entrada são elegíveis, desde que o INR seja inferior a 1,4 e a varfarina possa ser descontinuada com segurança por pelo menos 48 horas.
32. Expectativa de vida inferior a 3 meses.
33. Outra doença grave, por exemplo, insuficiência hepática, cardíaca ou renal grave; infarto agudo do miocárdio; ou doença complexa que pode confundir a avaliação do tratamento.
34. Insuficiência renal grave: Creatinina sérica superior a 4,0 mg/dL ou dependência de diálise renal.
35. AST ou ALT superior a 3 vezes o limite superior do normal para o laboratório local.
36. Tratamento do AVC qualificado com qualquer trombolítico, antitrombótico ou inibidor da GPIIbIIIa fora deste protocolo.
37. Qualquer administração de um medicamento trombolítico nos 7 dias anteriores.
38. Tratamento do AVC qualificado com heparina intravenosa, a menos que o prolongamento do aPTT não seja superior a 2 segundos acima do limite superior do normal para o laboratório local antes do início do medicamento do estudo.
39. Tratamento do AVC qualificado com heparina ou heparinóide de baixo peso molecular.
40. Hipersensibilidade conhecida ao TPA.
41. Anticoagulação (evidenciada por INR, aPTT ou contagem de plaquetas anormais) causada por terapia com ervas.

MÉTODO:

Os pacientes elegíveis (n=20/grupo) serão recrutados após a obtenção do consentimento informado. Os pacientes serão randomizados para receber rt-TPA 0,9mg/kg (10% da dose total em bolus IV e o lembrete IV em 60 minutos) + placebo ou rt-TPA 0,9mg/kg + aspirina P.O. em uma dose de 500 mg no momento da administração de TPA. A randomização será realizada usando um sistema automatizado IVRS. A randomização será em níveis de tempo de 0-1,5 horas a partir do início dos sintomas, 1,5-3 horas a partir do início dos sintomas e 3-4,5 horas a partir do início dos sintomas para cada nível de dose. No total, 60 pacientes (30 TPA + droga ativa e 30 TPA apenas devem ser recrutados). Os medicamentos do estudo serão fornecidos pelo hospital e terão um volume total, cor e odor idênticos ao placebo. Ao final do recrutamento, os códigos de randomização serão abertos e o conselho de monitoramento de segurança de dados (DSMB) determinará a segurança de continuar o estudo no próximo nível de dose. Amostras serão coletadas para dados de segurança (estudos renais, hepáticos e de coagulação) e enviadas para laboratórios locais em cada centro. Os investigadores serão notificados imediatamente sobre quaisquer resultados de laboratório por fax e e-mail. Os ECGs serão lidos em uma instalação central e os investigadores serão notificados sobre qualquer resultado anormal imediatamente por fax e e-mail. Todos os AE e SAE serão relatados imediatamente.

AVALIAÇÕES

Segurança:

Hemodinâmica: Os pacientes serão monitorados de forma não invasiva para pressão arterial, frequência cardíaca, saturação de oxigênio q2rhs nas primeiras 24 horas após o AVC e depois a cada 6 horas nas próximas 24 horas e depois a cada 12 horas para o lembrete da hospitalização.

Testes de coagulação: serão avaliados hemogramas de PT, PTT e PLT diariamente nos primeiros 3 dias de internação.

Exames de sangue: A química do sangue, os testes de função hepática e as enzimas cardíacas serão avaliados diariamente durante os primeiros 3 dias e depois na alta.

Ritmo cardíaco: O ECG será avaliado diariamente em um registro de 12 derivações nos primeiros 3 dias de internação e depois na alta.

CT: A CT do cérebro será obtida antes da administração do medicamento e, nos pacientes incluídos, varreduras repetidas serão obtidas em 96-120 horas para avaliar o tamanho final do infarto. Em casos de suspeita de hematoma, a TC do cérebro seria obtida imediatamente e o número de pacientes com ICH após a administração do medicamento seria registrado.

Todos os outros eventos adversos (EA) e eventos adversos graves (SAE) serão registrados e prontamente avaliados pelo conselho de monitoramento de segurança de dados que decidirá se esses eventos estão ou não relacionados ao medicamento e que terá autoridade para encerrar prematuramente o estudo no caso um SAE inesperado surge e parece estar relacionado ao medicamento. AE e SAE serão definidos convencionalmente de modo que AE seja qualquer evento adverso e SAE como um AE que necessite de prolongamento da hospitalização ou qualquer evento adverso que seja potencialmente fatal).

NEUROLÓGICO Os pacientes incluídos serão examinados antes e depois da randomização com a escala de AVC do Instituto Nacional de Saúde (NIHSS) nos dias 1,2,3,5 e na alta e em consultas ambulatoriais nos meses 1 e 3 após o AVC.

RESULTADO FUNCIONAL Os pacientes serão avaliados com o índice de Barthel (BI) e o escore de Rankin modificado (MRS) administrado no dia da alta e durante as consultas ambulatoriais no mês 1 e 3 após o AVC.

Referências:

1. Ativador de plasminogênio tecidual para acidente vascular cerebral isquêmico agudo. O Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame rt-PA Stroke Study Group. N Engl J Med. 1995;333:1581-1587
2. Hacke W, Kaste M, Fieschi C et al. Trombólise intravenosa com ativador do plasminogênio tecidual recombinante para AVC hemisférico agudo. O European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA. 1995;274:1017-1025
3. Albers GW, Bates VE, Clark WM et al. Ativador de plasminogênio tipo tecido intravenoso para tratamento de acidente vascular cerebral agudo: o estudo Standard Treatment with Alteplase to Reverse Stroke (STARS). JAMA. 2000;283:1145-1150
4. Hacke W, Donnan G, Fieschi C et al. Associação do resultado com o tratamento precoce do AVC: análise agrupada dos ensaios de AVC rt-PA ATLANTIS, ECASS e NINDS. Lanceta. 2004;363:768-774
5. Graham GD. Ativador de plasminogênio tecidual para acidente vascular cerebral isquêmico agudo na prática clínica: uma meta-análise de dados de segurança. AVC. 2003;34:2847-2850
6. Burgin WS, Staub L, Chan W et al. Cuidados de AVC agudo em departamentos de emergência não urbanos. Neurologia. 2001;57:2006-2012
7. Rubiera M, Alvarez-Sabin J, Ribo M et al. Preditores de reoclusão arterial precoce após recanalização induzida por ativador de plasminogênio tecidual em acidente vascular cerebral isquêmico agudo. AVC. 2005;36:1452-1456
8. Molina CA, Ribo M, Rubiera M et al. A administração de microbolhas acelera a lise do coágulo durante o monitoramento contínuo por ultrassom de 2 MHz em pacientes com AVC tratados com ativador de plasminogênio tecidual intravenoso. AVC. 2006;37:425-429
9. Molina CA, Montaner J, Arenillas JF et al. Padrão diferencial de recanalização da artéria cerebral média proximal induzida por ativador de plasminogênio tecidual entre os subtipos de AVC. AVC. 2004;35:486-490
10. Barnett HJ. Aspirina na prevenção do AVC. Uma visão geral. AVC. 1990;21:IV40-43
11. Schror K. Drogas antiplaquetárias. Uma revisão comparativa. Drogas. 1995;50:7-28
12. Wang TH, Bhatt DL, Topol EJ. Resistência à aspirina e clopidogrel: uma entidade clínica emergente. Eur Heart J. 2006;27:647-654
13. Sztriha LK, Sas K, Vecsei L. Resistência à aspirina em acidente vascular cerebral: 2004. J Neurol Sci. 2005;229-230:163-169
14. The International Stroke Trial (IST): um estudo randomizado de aspirina, heparina subcutânea, ambos ou nenhum entre 19.435 pacientes com AVC isquêmico agudo. International Stroke Trial Collaborative Group. Lanceta. 1997;349:1569-1581
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16. Levy DE, Brott TG, Haley EC, Jr. et al. Fatores relacionados à formação de hematoma intracraniano em pacientes recebendo ativador de plasminogênio tecidual para acidente vascular cerebral isquêmico agudo. AVC. 1994;25:291-297