Studie van aspirine en TPA bij acute ischemische beroerte

Achtergrond en doelstellingen:

De behandeling van acute ischemische beroerte bestaat uit trombolytica die gericht zijn op het openen van verstopte vaten. Tissue plasminogen activator (TPA) is het enige medicijn dat is goedgekeurd door de FDA (1, 2). Het gebruik van TPA wordt aanzienlijk beperkt door een relatief smal therapeutisch venster van maximaal 3-4,5 uur na het begin van een beroerte (3, 4). Gebruik van TPA buiten dit tijdsbestek gaat gepaard met een onaanvaardbaar hoog risico op bloedingen, waaronder symptomatische intracraniale bloeding (sICH) (5, 6). Hoewel TPA effectief is bij het verminderen van beroerte-gerelateerde invaliditeit, worden de effecten ervan beperkt door het fenomeen van vroege herocclusie na succesvolle reperfusie van de afgesloten slagader.

Eerdere rapporten hebben aangetoond dat van de patiënten die intraveneuze TPA kregen binnen 3 uur na het begin van de beroerte, 61% na 1 uur opnieuw perfuseerde, waarbij ongeveer 67% van hen een gedeeltelijke rekanalisatie en 33% volledige rekanalisatie van de afgesloten slagader had (7). reperfusiesnelheden na 2 uur zijn meestal veel lager, variërend van ongeveer 30-40%, hetgeen een vroege herocclusie impliceert (8). Er werd inderdaad vastgesteld dat 25% van de patiënten die met succes reperfusie hebben ondergaan, de slagader binnen 2 uur opnieuw zal afsluiten (7). Herafsluiting van een reeds opnieuw doorbloede slagader kwam vaker voor bij oudere patiënten met ernstige ipsilaterale halsslagaderstenose en hogere NIHSS-scores en ging gepaard met een slechte uitkomst (7). We speculeren dat re-occlusie veel vaker voorkomt bij atherotrombotische beroertes dan bij embolische beroertes. Bij een embolische beroerte desintegreert TPA de afsluitende embolus vaak en blijft er geen blootliggend endotheel of plaque over die trombose zou kunnen veroorzaken (9). Daarentegen desintegreert TPA bij atherotrombotische beroerte de afsluitende trombus, wat minder vaak leidt tot reperfusie (9) en de blootgestelde trombogene elementen in de gescheurde plaque blijven op hun plaats, waardoor herhaalde bloedplaatjesactivering en hertrombose worden veroorzaakt.

Omdat primaire reperfusie minder frequent is bij patiënten met een atherotrombotische beroerte van een groot vat en re-occlusie vaker voorkomt bij deze patiënten en beide processen gepaard gaan met aggregatie van bloedplaatjes en activatie op de plaats van trombose, stellen we dat toevoeging van een anti-bloedplaatjesmiddel de verhoog de reperfusiesnelheid en verlaag de herocclusiesnelheid bij deze patiënten.

Aspirine is het meest gebruikte plaatjesaggregatieremmer bij patiënten met een beroerte. Het heeft een relatief lange halfwaardetijd en een relatief snel begin van therapeutisch effect(10, 11). Bovendien kan een aanvullende aspirinebolus een staat van aspirineresistentie omkeren bij patiënten die een beroerte krijgen terwijl ze aspirine gebruiken(12, 13). Aspirine is veilig wanneer het wordt gegeven aan patiënten met een acute beroerte zodra de diagnose is gesteld (14, 15).

Omdat de FDA-goedkeuring van het gebruik van TPA voor patiënten met een beroerte een voorwaarde was om geen gelijktijdige antitrombotische geneesmiddelen te gebruiken in de 24 uur na toediening van TPA, moet de veiligheid van aspirine worden onderzocht in een gerandomiseerde studie. Er moet echter worden opgemerkt dat pre-TPA-aspirinegebruik niet geassocieerd was met een verhoogd ICH-risico bij patiënten die het medicijn kregen (16) en daarom wordt pre-morbide aspirinegebruik niet beschouwd als een contra-indicatie voor TPA-toediening bij acute beroerte.

De studie zal een gerandomiseerde dubbelblinde studie zijn die de veiligheid onderzoekt van het toevoegen van 500 mg aspirine gegeven P.O. tot standaarddoses IV TPA.

STUDIE EINDPUNTEN:

PRIMAIRE EINDPUNT

1. Veiligheid (mortaliteit, symptomatische ICH, asymptomatische ICH). SECUNDAIRE EINDPUNTEN

1. Percentage patiënten dat uitstekend functioneel resultaat behaalt, zoals bepaald door een gemodificeerde Rankin-score (mRS) < 2 en Barthel-index (BI) > 85 verkregen 3 maanden na het begin van de beroerte.
2. Goed neurologisch resultaat zoals beoordeeld door NIH slagschaalscore bij ontslag < 5 of een verbetering van ten minste 8 punten ten opzichte van de initiële slagscore.
3. Goed neurologisch resultaat zoals beoordeeld door NIH stroke scale score na 3 maanden < 5 of een verbetering van ten minste 8 punten ten opzichte van de initiële stroke score.

In- en uitsluitingscriteria

INSLUITINGSCRITERIA:

Patiënten moeten aan alle inclusiecriteria voldoen.

1. Diagnose van acute ischemische beroerte die minder dan 4,5 uur voor de geplande start van intraveneuze alteplase begint. Acute ischemische beroerte wordt gedefinieerd als een meetbare neurologische uitval die plotseling begint, vermoedelijk secundair aan focale cerebrale ischemie. Het begin van een beroerte wordt gedefinieerd als het tijdstip waarop de patiënt voor het laatst bekend was zonder de nieuwe klinische uitval. Patiënten bij wie de tekorten in de afgelopen 4,5 uur zijn verergerd, komen niet in aanmerking als hun eerste symptomen meer dan 4,5 uur eerder zijn begonnen. Als de beroerte tijdens de slaap is begonnen, wordt het begin van de beroerte geregistreerd als het tijdstip waarop de patiënt voor het laatst bij baseline was.
2. Uitschakelen van neurologisch tekort toe te schrijven aan acute ischemische beroerte in het territorium van de middelste hersenslagader.
3. NIHSS kleiner dan of gelijk aan 18 voor slagen van de linkerhersenhelft, NIHSS kleiner dan of gelijk aan 16 voor andere.
4. Bewijs van MCA-occlusie (stam of tak) voorafgaand aan medicijntoediening door TCD, CTA of MRA.
5. Leeftijd 18-85 jaar, inclusief.
6. In staat om geïnformeerde toestemming te ondertekenen.

UITSLUITINGSCRITERIA:

Patiënten worden om een ​​van de volgende redenen uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

1. Huidige deelname aan een andere studie met een onderzoeksgeneesmiddel of -apparaat binnen, eerdere deelname aan de huidige studie, of geplande deelname aan een andere therapeutische studie, voorafgaand aan de laatste (dag 30) beoordeling in deze studie.
2. Afwezigheid van akoestisch venster om de MCA aan de betrokken kant te laten klinken.
3. Het tijdsinterval sinds het begin van de beroerte van minder dan 3 uur is onmogelijk met een hoge mate van betrouwbaarheid vast te stellen.
4. Symptomen die wijzen op subarachnoïdale bloeding, zelfs als CT- of MRI-scan negatief is voor bloeding.
5. Bewijs van acuut myocardinfarct gedefinieerd als ten minste twee van de volgende drie kenmerken: 1) Pijn op de borst die wijst op cardiale ischemie; 2) ECG-bevindingen van ST-elevatie van meer dan 0,2 mV in 2 aaneengesloten afleidingen, nieuw ontstaan ​​van linkerbundeltakblok, ST-segmentdepressie of T-golfinversie; 3) Verhoogde troponine I.
6. Acute pericarditis.
7. Vrouwen waarvan bekend is dat ze zwanger zijn, borstvoeding geven of een positieve of onbepaalde zwangerschapstest hebben.
8. Neurologisch tekort dat heeft geleid tot stupor of coma (NIHSS-bewustzijnsniveau [item I a]-score hoger dan of gelijk aan 2).
9. Hoog klinisch vermoeden van septische embolie.
10. Lichte beroerte met een niet-invaliderend tekort of snel verbeterende neurologische symptomen.
11. Baseline NIHSS groter dan 18 voor beroerte van de linkerhersenhelft of groter dan 16 voor anderen.
12. Bewijs van acute of chronische ICH door CT of MRI van het hoofd.
13. CT- of MRI-bewijs van niet-vasculaire oorzaak voor de neurologische symptomen.
14. Tekenen van massa-effect die verschuiving van middellijnstructuren op CT of MRI veroorzaken.
15. Aanhoudende hypertensie met systolische bloeddruk hoger dan 185 mmHg of diastolische bloeddruk hoger dan 110 mmHg (gemiddelde van 3 opeenvolgende armmanchetmetingen gedurende 20-30 minuten), niet onder controle gebracht door antihypertensiva of nitroprusside nodig voor controle.
16. Verwachte noodzaak van een grote operatie binnen 72 uur na de start van de studiegeneesmiddelen, bijv. halsslagader-endarteriëctomie, herstel van heupfracturen.
17. Elke intracraniale operatie, intraspinale operatie of ernstig hoofdtrauma (elk hoofdletsel waarvoor ziekenhuisopname nodig was) in de afgelopen 3 maanden.
18. Beroerte in de afgelopen 3 maanden.
19. Geschiedenis van ICH op elk moment in het verleden.
20. Groot trauma op het moment van een beroerte, bijvoorbeeld heupfractuur.
21. Bloedglucose hoger dan 200 mg/dl.
22. Aanwezigheid of voorgeschiedenis van intracraniaal neoplasma (behalve kleine meninigiomen) of arterioveneuze malformatie.
23. Intracraniaal aneurysma, tenzij meer dan 3 maanden eerder chirurgisch of endovasculair behandeld.
24. Inbeslagneming bij het begin van een beroerte.
25. Actieve interne bloeding.
26. Ernstige bloeding (transfusie, operatie of ziekenhuisopname vereist) in de afgelopen 21 dagen.
27. Grote operatie, ernstig trauma, lumbaalpunctie, arteriële punctie op een niet-samendrukbare plaats of biopsie van een parenchymaal orgaan in de afgelopen 14 dagen. Grote chirurgische ingrepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: grote borst- of abdominopelvische chirurgie, neurochirurgie, grote ledemaatchirurgie, carotis-endarteriëctomie of andere vasculaire chirurgie, en orgaantransplantatie. Voor niet-vermelde procedures moet de opererende chirurg worden geraadpleegd om het risico te beoordelen.
28. Vermoedelijke of gedocumenteerde geschiedenis van vasculitis.
29. Bekende systemische bloeding of bloedplaatjesstoornis, bijv. de ziekte van von Willebrand, hemofilie, ITP, TTP, andere.
30. Aantal bloedplaatjes minder dan 100.000 cellen/micro L.

31. Congenitale of verworven coagulopathie (bijv. secundair aan anticoagulantia) die een van de volgende oorzaken heeft:

    1. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) verlenging van meer dan 2 seconden boven de bovengrens van normaal voor lokaal laboratorium, behalve als gevolg van geïsoleerde factor XII-deficiëntie.
    2. INR groter dan of gelijk aan 1,4. Patiënten die warfarine krijgen voordat ze worden opgenomen, komen in aanmerking, mits de INR lager is dan 1,4 en warfarine veilig kan worden gestaakt gedurende ten minste 48 uur.
32. Levensverwachting minder dan 3 maanden.
33. Andere ernstige ziekte, bijvoorbeeld ernstig lever-, hart- of nierfalen; acuut myocardinfarct; of complexe ziekte die de beoordeling van de behandeling kan verstoren.
34. Ernstig nierfalen: serumcreatinine hoger dan 4,0 mg/dl of afhankelijkheid van nierdialyse.
35. AST of ALT groter dan 3 keer de bovengrens van normaal voor het plaatselijke laboratorium.
36. Behandeling van de kwalificerende beroerte met een trombolytische, antitrombotische of GPIIbIIIa-remmer buiten dit protocol om.
37. Elke toediening van een trombolyticum in de voorafgaande 7 dagen.
38. Behandeling van de kwalificerende beroerte met intraveneuze heparine, tenzij de verlenging van de aPTT niet langer is dan 2 seconden boven de bovengrens van normaal voor het lokale laboratorium voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
39. Behandeling van de kwalificerende beroerte met een laagmoleculaire heparine of heparinoïde.
40. Bekende overgevoeligheid voor TPA.
41. Antistolling (aangetoond door abnormale INR, aPTT of aantal bloedplaatjes) veroorzaakt door kruidentherapie.

METHODE:

In aanmerking komende patiënten (n=20/groep) zullen worden aangeworven na het verkrijgen van geïnformeerde toestemming. Patiënten zullen worden gerandomiseerd om rt-TPA 0,9 mg/kg (10% van de totale dosis als een intraveneuze bolus en de herinnering IV gedurende 60 minuten) + placebo of rt-TPA 0,9 mg/kg + aspirine P.O. in een dosis van 500 mg op het moment van TPA-toediening. Randomisatie zal plaatsvinden met behulp van een geautomatiseerd IVRS-systeem. Randomisatie vindt plaats in tijdschalen van 0-1,5 uur vanaf het begin van de symptomen, 1,5-3 uur vanaf het begin van de symptomen en 3-4,5 uur vanaf het begin van de symptomen voor elk dosisniveau. In totaal zullen 60 patiënten (30 TPA + actief geneesmiddel en 30 alleen TPA worden gerekruteerd). Studiemedicatie wordt geleverd door het ziekenhuis en heeft een totaal volume, kleur en geur die identiek is aan placebo. Aan het einde van de werving worden de randomisatiecodes geopend en zal de data safety monitoring board (DSMB) bepalen of het veilig is om het onderzoek voort te zetten in het volgende dosisniveau. Er zullen monsters worden verzameld voor veiligheidsgegevens (nier-, lever- en stollingsonderzoeken) en naar lokale laboratoria in elk centrum worden gestuurd. Onderzoekers worden onmiddellijk per fax en e-mail op de hoogte gebracht van laboratoriumresultaten. ECG's worden gelezen in een centrale faciliteit en onderzoekers worden onmiddellijk op de hoogte gebracht van elk abnormaal resultaat via fax en e-mail. Alle AE en SAE worden direct gerapporteerd.

EVALUATIES

Veiligheid:

Hemodynamica: Patiënten worden niet-invasief gecontroleerd op bloeddruk, hartslag, zuurstofverzadiging q2rhs in de eerste 24 uur na een beroerte en vervolgens elke 6 uur gedurende de volgende 24 uur en vervolgens elke 12 uur ter herinnering aan de ziekenhuisopname.

Coagulatietesten: PT-, PTT- en PLT-bloedtellingen worden dagelijks geëvalueerd in de eerste 3 dagen van ziekenhuisopname.

Bloedonderzoek: bloedchemie, leverfunctietesten en hartenzymen worden de eerste 3 dagen dagelijks geëvalueerd en daarna bij ontslag.

Hartritme: ECG wordt dagelijks geëvalueerd op een opname van 12 afleidingen tijdens de eerste 3 dagen van ziekenhuisopname en vervolgens bij ontslag.

CT: CT van de hersenen zal worden verkregen voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel en bij geïncludeerde patiënten zullen herhaalde scans worden verkregen na 96-120 uur om de uiteindelijke infarctgrootte te evalueren. In gevallen van verdenking op hematoom zou onmiddellijk CT van de hersenen worden verkregen en het aantal patiënten dat een ICH ondergaat na toediening van het geneesmiddel zal worden geregistreerd.

Alle andere ongewenste voorvallen (AE) en ernstige ongewenste voorvallen (SAE) zullen worden geregistreerd en onmiddellijk worden geëvalueerd door de data safety monitoring board die zal beslissen of deze voorvallen al dan niet geneesmiddelgerelateerd zijn en die de bevoegdheid zal hebben om het onderzoek voortijdig te beëindigen indien een onverwachte SAE komt naar voren en lijkt drugsgerelateerd te zijn. AE en SAE zullen conventioneel worden gedefinieerd, zodat AE elke ongewenste gebeurtenis is en SAE een AE die verlenging van ziekenhuisopname noodzakelijk maakt of elke ongewenste gebeurtenis die mogelijk levensbedreigend is).

NEUROLOGISCH Geïncludeerde patiënten zullen voor en na randomisatie worden onderzocht met de National Institute of Health stroke scale (NIHSS) op dag 1,2,3,5 en ontslag en op poliklinische bezoeken op maand 1 en 3 na een beroerte.

FUNCTIONEEL UITKOMST Patiënten zullen worden geëvalueerd met de Barthel-index (BI) en gewijzigde Rankin-score (MRS) toegediend op de dag van ontslag en tijdens poliklinische bezoeken op maand 1 en 3 na een beroerte.

Referenties:

1. Weefselplasminogeenactivator voor acute ischemische beroerte. Het National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. N Engl J Med. 1995;333:1581-1587
2. Hacke W, Kaste M, Fieschi C et al. Intraveneuze trombolyse met recombinant weefselplasminogeenactivator voor acute hemisferische beroerte. De Europese Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA. 1995;274:1017-1025
3. Albers GW, Bates VE, Clark WM et al. Intraveneuze weefseltype plasminogeenactivator voor de behandeling van acute beroerte: de standaardbehandeling met Alteplase naar Reverse Stroke (STARS) studie. JAMA. 2000;283:1145-1150
4. Hacke W, Donnan G, Fieschi C et al. Associatie van uitkomst met vroege behandeling van een beroerte: gepoolde analyse van ATLANTIS, ECASS en NINDS rt-PA beroerte-onderzoeken. Lancet. 2004;363:768-774
5. Graham GD. Weefselplasminogeenactivator voor acute ischemische beroerte in de klinische praktijk: een meta-analyse van veiligheidsgegevens. Hartinfarct. 2003;34:2847-2850
6. Burgin WS, Staub L, Chan W et al. Acute beroertezorg op niet-stedelijke spoedeisende hulpafdelingen. Neurologie. 2001;57:2006-2012
7. Rubiera M, Alvarez-Sabin J, Ribo M et al. Voorspellers van vroege arteriële herocclusie na door weefselplasminogeenactivator geïnduceerde rekanalisatie bij acute ischemische beroerte. Hartinfarct. 2005;36:1452-1456
8. Molina CA, Ribo M, Rubiera M et al. Toediening van microbellen versnelt de lysis van stolsels tijdens continue 2-MHz ultrasone monitoring bij patiënten met een beroerte die worden behandeld met intraveneuze weefselplasminogeenactivator. Hartinfarct. 2006;37:425-429
9. Molina CA, Montaner J, Arenillas JF et al. Differentieel patroon van door weefselplasminogeenactivator geïnduceerde rekanalisatie van de proximale middelste cerebrale slagader tussen subtypes van een beroerte. Hartinfarct. 2004;35:486-490
10. Barnet HJ. Aspirine bij beroertepreventie. Een overzicht. Hartinfarct. 1990;21:IV40-43
11. Schror K. Bloedplaatjesaggregatieremmers. Een vergelijkend overzicht. Drugs. 1995;50:7-28
12. Wang TH, Bhatt DL, Topol EJ. Aspirine- en clopidogrelresistentie: een opkomende klinische entiteit. Eurhart J. 2006;27:647-654
13. Sztriha LK, Sas K, Vecsei L. Aspirineresistentie bij een beroerte: 2004. J Neurol Sci. 2005;229-230:163-169
14. The International Stroke Trial (IST): een gerandomiseerde studie van aspirine, subcutane heparine, beide of geen van beide bij 19435 patiënten met acute ischemische beroerte. International Stroke Trial Collaborative Group. Lancet. 1997;349:1569-1581
15. CAST: gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie van vroeg aspirinegebruik bij 20.000 patiënten met acute ischemische beroerte. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Samenwerkingsgroep. Lancet. 1997;349:1641-1649
16. Levy DE, Brott TG, Haley EC, Jr. Factoren die verband houden met de vorming van intracraniaal hematoom bij patiënten die weefseltype plasminogeenactivator krijgen voor acute ischemische beroerte. Hartinfarct. 1994;25:291-297