Aspiriinin ja TPA:n tutkimus akuutissa iskeemisessä aivohalvauksessa

Tausta ja tavoitteet:

Akuutin iskeemisen aivohalvauksen hoito koostuu trombolyyttisista lääkkeistä, joilla pyritään avaamaan tukkeutuneita verisuonia. Kudosplasminogeeniaktivaattori (TPA) on ainoa FDA:n hyväksymä lääke (1, 2). TPA:n käyttöä rajoittaa merkittävästi suhteellisen kapea terapeuttinen ikkuna, joka on jopa 3–4,5 tuntia aivohalvauksen alkamisesta (3, 4). TPA:n käyttöön tämän aikaikkunan ulkopuolella liittyy liian suuri verenvuotoriski, mukaan lukien oireinen kallonsisäinen verenvuoto (sICH) (5, 6). Vaikka TPA on tehokas aivohalvaukseen liittyvän vamman vähentämisessä, sen vaikutuksia rajoittaa varhainen uudelleentukkeutuminen tukkeutuneen valtimon onnistuneen reperfuusion jälkeen.

Aiemmat raportit ovat osoittaneet, että potilaista, jotka saivat IV TPA:ta 3 tunnin sisällä aivohalvauksen alkamisesta, 61 % perfusoitui uudelleen 1 tunnin kohdalla, noin 67 %:lla heistä on osittainen uudelleenkanava ja 33 %:lla täydellinen uudelleenkanava tukkeutunut valtimo (7). reperfuusionopeudet 2 tunnin kohdalla ovat yleensä paljon alhaisemmat ja vaihtelevat noin 30-40 %:n välillä, mikä viittaa varhaiseen uudelleentukkeutumiseen (8). Itse asiassa havaittiin, että 25 % potilaista, jotka ovat onnistuneet reperfusoimaan, tukkivat valtimon uudelleen 2 tunnin kuluessa (7). Jo reperfusoidun valtimon uudelleentukkeutuminen oli yleisempää iäkkäillä potilailla, joilla oli vaikea ipsilateral kaulavaltimon ahtauma ja korkeammat NIHSS-pisteet, ja se liittyi huonoon lopputulokseen (7). Arvelemme, että uudelleentukkeutuminen on paljon yleisempää aterotromboottisissa aivohalvauksissa kuin embolisessa aivohalvauksessa. Embolisessa aivohalvauksessa TPA hajottaa tukkivan emboluksen usein, eikä jäljelle jää paljastunutta endoteeliä tai plakkia, joka laukaisi tromboosin (9). Sitä vastoin aterotromboottisessa aivohalvauksessa TPA hajottaa tukkeutuvan veritulpan, mikä johtaa reperfuusioon harvemmin (9) ja paljastuneet trombogeeniset elementit repeytyneen plakin sisällä jäävät paikoilleen käynnistäen toistuvan verihiutaleiden aktivaation ja uudelleen tromboosin.

Koska primaarinen reperfuusio on harvinaisempaa potilailla, joilla on aterotromboottinen suurisuonihalvaus, ja uudelleentukkeutuminen on yleisempää näillä potilailla ja molempiin prosesseihin liittyy verihiutaleiden aggregaatiota ja aktivaatiota tromboosipaikassa, väitämme, että verihiutaleiden vastaisen aineen lisääminen voisi nostaa reperfuusionopeutta ja vähentää uusiutumisnopeuksia näillä potilailla.

Aspiriini on yleisimmin käytetty verihiutaleiden estoaine aivohalvauspotilailla. Sillä on suhteellisen pitkä puoliintumisaika ja suhteellisen nopea terapeuttisen vaikutuksen alkaminen (10, 11). Lisäksi ylimääräinen aspiriinibolus voi muuttaa aspiriiniresistenssin tilan potilailla, jotka kärsivät aivohalvauksesta aspiriinihoidon aikana (12, 13). Aspiriini on turvallista, kun sitä annetaan potilaille, joilla on akuutti aivohalvaus heti diagnoosin jälkeen (14, 15).

Koska FDA:n hyväksymä TPA:n käyttö aivohalvauspotilailla oli edellytys, että samanaikaisesti ei käytetä tromboosia estäviä lääkkeitä 24 tunnin aikana TPA:n annon jälkeen, aspiriinin turvallisuutta on tutkittava satunnaistetussa tutkimuksessa. On kuitenkin huomattava, että pre-TPA-aspiriinin käyttöön ei liittynyt kohonnutta ICH-riskiä potilailla, jotka saivat lääkettä (16), ja siksi premorbidin aspiriinin käyttöä ei pidetä vasta-aiheena TPA:n antamiselle akuutissa aivohalvauksessa.

Tutkimus on satunnaistettu kaksoissokkotutkimus, jossa tutkitaan turvallisuutta lisätä 500 mg aspiriinia annosteltuna P.O. IV TPA:n standardiannoksiin.

TUTKIMUKSEN PÄÄKOHDAT:

ENSISIJAINEN PÄÄTEPISTE

1. Turvallisuus (kuolleisuus, oireinen ICH, oireeton ICH). TOISIJAISET PÄÄTEPISTEET

1. Erinomaisen toiminnallisen tuloksen saavuttaneiden potilaiden osuus määritettynä modifioidulla Rankin-pisteellä (mRS) < 2 ja Barthel-indeksillä (BI) > 85, joka on saatu 3 kuukauden kuluttua aivohalvauksen alkamisesta.
2. Hyvä neurologinen lopputulos arvioituna NIH:n aivohalvausasteikolla, kun kotiuttaminen on < 5, tai vähintään 8 pistettä parannusta alkuperäiseen aivohalvauspisteeseen verrattuna.
3. Hyvä neurologinen lopputulos arvioituna NIH:n aivohalvausasteikon pistemäärällä 3 kuukauden aikana < 5 tai parannusta vähintään 8 pistettä alkuperäisestä aivohalvauspisteestä.

Sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit

SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

Potilaiden on täytettävä kaikki sisällyttämiskriteerit.

1. Akuutin iskeemisen aivohalvauksen diagnoosi, joka alkaa alle 4,5 tuntia ennen suunniteltua suonensisäisen altepaasihoidon aloittamista. Akuutti iskeeminen aivohalvaus määritellään äkillisesti alkavaksi mitattavissa olevaksi neurologiseksi puutteeksi, jonka oletetaan olevan toissijainen fokaalisen aivoiskemian seurauksena. Aivohalvauksen alkaminen määritellään ajaksi, jolloin potilaan tiedettiin viimeksi ilman uutta kliinistä puutetta. Potilaat, joiden vaje on pahentunut viimeisen 4,5 tunnin aikana, eivät ole kelvollisia, jos heidän ensimmäiset oireensa ovat alkaneet yli 4,5 tuntia aikaisemmin. Jos aivohalvaus alkoi unen aikana, aivohalvauksen alkaminen kirjataan ajalle, jolloin potilaan tiedettiin viimeksi olleen lähtötasolla.
2. Akuutista iskeemisestä aivohalvauksesta johtuva neurologinen vajavaisuus keskimmäisellä aivovaltimon alueella.
3. NIHSS pienempi tai yhtä suuri kuin 18 vasemman pallonpuoliskon aivohalvauksille, NIHSS pienempi tai yhtä suuri kuin 16 muille.
4. Todisteet MCA:n tukkeutumisesta (varsi tai haara) ennen lääkkeen antamista TCD:llä, CTA:lla tai MRA:lla.
5. Ikä 18-85 vuotta mukaan lukien.
6. Pystyy allekirjoittamaan tietoisen suostumuksen.

POISTAMISKRITEERIT:

Potilaat suljetaan tutkimukseen osallistumisen ulkopuolelle jostakin seuraavista syistä:

1. Nykyinen osallistuminen toiseen tutkimukseen tutkimuslääkkeellä tai -laitteella, aiempi osallistuminen tähän tutkimukseen tai suunniteltu osallistuminen toiseen terapeuttiseen tutkimukseen ennen tämän tutkimuksen lopullista (päivä 30) arviointia.
2. Akustisen ikkunan puuttuminen, joka soittaisi MCA:ta asianomaisella puolella.
3. Alle 3 tunnin aikaväli aivohalvauksen alkamisesta on mahdotonta määrittää suurella varmuudella.
4. Oireet, jotka viittaavat subarachnoidaaliseen verenvuotoon, vaikka CT- tai MRI-skannaus olisi negatiivinen verenvuodon suhteen.
5. Todisteet akuutista sydäninfarktista, joka määritellään siten, että sillä on vähintään kaksi seuraavista kolmesta ominaisuudesta: 1) rintakipu, joka viittaa sydämen iskemiaan; 2) EKG-löydökset yli 0,2 mV ST:n noususta kahdessa vierekkäisessä johdossa, uusi alkanut vasemman nipun haarakatkos, ST-segmentin lasku tai T-aallon inversio; 3) Kohonnut troponiini I.
6. Akuutti perikardiitti.
7. Naiset, joiden tiedetään olevan raskaana, imettävät tai joiden raskaustesti on positiivinen tai epämääräinen.
8. Neurologinen vajaus, joka on johtanut stuporiin tai koomaan (NIHSS-tietoisuuden taso [kohta I a] pisteet suurempi tai yhtä suuri kuin 2).
9. Suuri kliininen epäily septisesta embolosta.
10. Pieni aivohalvaus, johon liittyy ei-vammauttava puutos tai nopeasti paranevat neurologiset oireet.
11. Lähtötason NIHSS on suurempi kuin 18 vasemman pallonpuoliskon aivohalvauksen osalta tai yli 16 muilla.
12. Todisteet akuutista tai kroonisesta ICH:sta pään TT:llä tai MRI:llä.
13. CT- tai MRI-näyttö neurologisten oireiden ei-vaskulaarisesta syystä.
14. Merkkejä massavaikutuksesta, joka aiheuttaa keskiviivarakenteiden siirtymisen TT:ssä tai MRI:ssä.
15. Pysyvä hypertensio, jonka systolinen verenpaine on yli 185 mmHg tai diastolinen verenpaine yli 110 mmHg (kolmen peräkkäisen käsivarren mansetin lukeman keskiarvo 20-30 minuutin aikana), jota ei saada hallintaan verenpainetta alentavalla hoidolla tai joka vaatii nitroprussidia hallintaan.
16. Odotettu suuren leikkauksen tarve 72 tunnin sisällä tutkimuslääkkeiden aloittamisesta, esim. kaulavaltimon endarterektomia, lonkkamurtuman korjaus.
17. Mikä tahansa kallonsisäinen leikkaus, intraspinaalinen leikkaus tai vakava päävamma (sairaalahoitoa vaatinut päävamma) viimeisen kolmen kuukauden aikana.
18. Aivohalvaus viimeisen 3 kuukauden aikana.
19. ICH:n historia milloin tahansa menneisyydessä.
20. Suuri trauma aivohalvauksen aikana, esim. lonkkamurtuma.
21. Verensokeri yli 200 mg/dl.
22. Kallonsisäinen kasvain (paitsi pienet meninigioomit) tai valtimolaskimon epämuodostuma tai aiemmin.
23. Intrakraniaalinen aneurysma, ellei sitä ole hoidettu kirurgisesti tai endovaskulaarisesti yli 3 kuukautta aikaisemmin.
24. Kohtaus aivohalvauksen alkaessa.
25. Aktiivinen sisäinen verenvuoto.
26. Suuri verenvuoto (vaatii verensiirron, leikkausta tai sairaalahoitoa) viimeisen 21 päivän aikana.
27. Suuri leikkaus, vakava trauma, lannepunktio, valtimopunktio ei-puristuvassa kohdassa tai parenkymaalisen elimen biopsia viimeisen 14 päivän aikana. Tärkeimpiä kirurgisia toimenpiteitä ovat, mutta eivät rajoitu niihin: suuri rintakehän tai vatsan lantion leikkaus, neurokirurgia, suuri raajan leikkaus, kaulavaltimon endarterektomia tai muu verisuonikirurgia ja elinsiirto. Luetteloimattomissa toimenpiteissä riskin arvioimiseksi on otettava yhteyttä leikkauskirurgiin.
28. Oletettu tai dokumentoitu vaskuliitin historia.
29. Tunnettu systeeminen verenvuoto tai verihiutaleiden häiriö, esim. von Willebrandin tauti, hemofilia, ITP, TTP, muut.
30. Verihiutalemäärä alle 100 000 solua/mikrolitra.

31. Synnynnäinen tai hankittu koagulopatia (esim. toissijainen antikoagulanttien vaikutuksesta), joka aiheuttaa jommankumman seuraavista:

    1. Aktivoidun osittaisen tromboplastiiniajan (aPTT) pidentyminen yli 2 sekuntia normaalin ylärajan yläpuolella paikallisessa laboratoriossa, paitsi jos syynä on eristetty tekijä XII:n puutos.
    2. INR suurempi tai yhtä suuri kuin 1,4. Potilaat, jotka saavat varfariinia ennen tuloa, ovat kelvollisia edellyttäen, että INR on alle 1,4 ja varfariinin käyttö voidaan turvallisesti keskeyttää vähintään 48 tunniksi.
32. Elinajanodote alle 3 kuukautta.
33. Muu vakava sairaus, esim. vaikea maksan, sydämen tai munuaisten vajaatoiminta; akuutti sydäninfarkti; tai monimutkainen sairaus, joka voi sekoittaa hoidon arviointia.
34. Vaikea munuaisten vajaatoiminta: Seerumin kreatiniini yli 4,0 mg/dl tai riippuvuus munuaisdialyysistä.
35. AST tai ALT yli 3 kertaa paikallisen laboratorion normaalin yläraja.
36. Hyväksytyn aivohalvauksen hoito millä tahansa trombolyyttisellä, antitromboottisella tai GPIIbIIIa-estäjillä tämän protokollan ulkopuolella.
37. Mikä tahansa trombolyyttisen lääkkeen antaminen edellisten 7 päivän aikana.
38. Hyväksytyn aivohalvauksen hoito suonensisäisellä hepariinilla, ellei aPTT:n piteneminen ole yli 2 sekuntia yli normaalin ylärajan paikallisessa laboratoriossa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
39. Hyväksytyn aivohalvauksen hoito pienen molekyylipainon hepariinilla tai heparinoidilla.
40. Tunnettu yliherkkyys TPA:lle.
41. Yrttihoidon aiheuttama antikoagulaatio (jonka osoituksena on epänormaali INR, aPTT tai verihiutaleiden määrä).

MENETELMÄ:

Tukikelpoiset potilaat (n=20/ryhmä) rekrytoidaan saatuaan tietoisen suostumuksen. Potilaat satunnaistetaan saamaan rt-TPA 0,9 mg/kg (10 % kokonaisannoksesta IV-boluksena ja muistutus IV 60 minuutin aikana) + lumelääke tai rt-TPA 0,9 mg/kg + aspiriini P.O. 500 mg:n annoksella TPA:n antohetkellä. Satunnaistaminen suoritetaan käyttämällä automatisoitua IVRS-järjestelmää. Satunnaistaminen tapahtuu aikatasoilla 0–1,5 tuntia oireiden alkamisesta, 1,5–3 tuntia oireiden alkamisesta ja 3–4,5 tuntia oireiden alkamisesta kullekin annostasolle. Kaiken kaikkiaan 60 potilasta (30 TPA + aktiivinen lääke ja 30 TPA vain rekrytoidaan). Sairaala toimittaa tutkimuslääkkeet, ja niiden kokonaistilavuus, väri ja haju ovat identtisiä lumelääkkeen kanssa. Rekrytoinnin päätyttyä satunnaistuskoodit avataan ja tietoturvallisuusvalvontalautakunta (DSMB) määrittää tutkimuksen jatkamisen turvallisuuden seuraavalla annostasolla. Näytteitä kerätään turvallisuustietoja varten (munuais-, maksa- ja hyytymistutkimukset) ja lähetetään kunkin keskuksen paikallisiin laboratorioihin. Tutkijoille ilmoitetaan välittömästi kaikista laboratoriotuloksista faksilla ja sähköpostitse. EKG:t luetaan keskuslaitoksessa, ja tutkijoille ilmoitetaan kaikista poikkeavista tuloksista välittömästi faksilla ja sähköpostitse. Kaikki AE ja SAE raportoidaan välittömästi.

ARVIOINTI

Turvallisuus:

Hemodynamiikka: Potilaiden verenpainetta, sykettä, happisaturaatiota q2rhs tarkkaillaan ei-invasiivisesti ensimmäisten 24 tunnin aikana aivohalvauksen jälkeen ja sitten 6 tunnin välein seuraavan 24 tunnin ajan ja sitten 12 tunnin välein sairaalahoitomuistutusta varten.

Koagulaatiotestit: PT-, PTT- ja PLT-verenkuvat arvioidaan päivittäin sairaalahoidon kolmen ensimmäisen päivän aikana.

Verikokeet: Veren kemiaa, maksan toimintakokeita ja sydämen entsyymejä arvioidaan päivittäin ensimmäisen 3 päivän ajan ja sitten kotiutuksen yhteydessä.

Sydämen rytmi: EKG:tä arvioidaan päivittäin 12 kytkentäkerran tallennuksella ensimmäisten 3 päivän sairaalahoidon aikana ja sitten kotiutuksen yhteydessä.

CT: Aivojen CT tehdään ennen lääkkeen antamista, ja mukana oleville potilaille tehdään toistetut skannaukset 96–120 tunnin kuluttua infarktin lopullisen koon arvioimiseksi. Tapauksissa, joissa epäillään aivojen hematoomaa, tehdään välittömästi CT ja kirjataan niiden potilaiden määrä, joilla on ICH lääkkeen annon jälkeen.

Kaikki muut haittatapahtumat (AE) ja vakavat haittatapahtumat (SAE) kirjataan ja arvioidaan viipymättä tietoturvallisuuden seurantalautakunnan toimesta, joka päättää, liittyvätkö nämä tapahtumat lääkkeisiin ja joilla on valtuudet keskeyttää tutkimus ennenaikaisesti, jos odottamaton SAE ilmaantuu ja näyttää liittyvän huumeisiin. AE ja SAE määritellään tavanomaisesti siten, että AE on mikä tahansa haittatapahtuma ja SAE haittatapahtumana, joka edellyttää sairaalahoidon pidentämistä tai mikä tahansa haittatapahtuma, joka on mahdollisesti hengenvaarallinen).

NEUROLOGINEN Mukana olevat potilaat tutkitaan ennen ja jälkeen satunnaistamisen National Institute of Healthin aivohalvausasteikolla (NIHSS) päivinä 1, 2, 3, 5 ja kotiutuksen yhteydessä sekä avohoitokäynneillä 1. ja 3. kuukauden kuluttua aivohalvauksesta.

TOIMINNALLISET TULOKSET Potilaat arvioidaan Barthel-indeksillä (BI) ja modifioidulla Rankin-pistemäärällä (MRS), jotka annetaan kotiutuspäivänä ja poliklinikkakäyntien aikana kuukauden 1 ja 3 aivohalvauksen jälkeen.

Viitteet:

1. Kudosplasminogeeniaktivaattori akuuttiin iskeemiseen aivohalvaukseen. National Institute of Neurological Disorders ja Stroke rt-PA Stroke Study Group. N Engl J Med. 1995;333:1581-1587
2. Hacke W, Kaste M, Fieschi C et ai. Laskimonsisäinen trombolyysi rekombinanttisella kudosplasminogeeniaktivaattorilla akuuttiin aivopuoliskon aivohalvaukseen. European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA. 1995; 274:1017-1025
3. Albers GW, Bates VE, Clark WM et ai. Laskimonsisäinen kudostyyppinen plasminogeeniaktivaattori akuutin aivohalvauksen hoitoon: Standardihoito Alteplase to Reverse Stroke (STARS) -tutkimus. JAMA. 2000; 283:1145-1150
4. Hacke W, Donnan G, Fieschi C et ai. Tuloksen yhdistäminen varhaiseen aivohalvaushoitoon: ATLANTIS-, ECASS- ja NINDS-rt-PA-halvaustutkimusten yhdistetty analyysi. Lansetti. 2004; 363:768-774
5. Graham GD. Kudosplasminogeeniaktivaattori akuuttiin iskeemiseen aivohalvaukseen kliinisessä käytännössä: turvallisuustietojen meta-analyysi. Aivohalvaus. 2003;34:2847-2850
6. Burgin WS, Staub L, Chan W et ai. Akuutin aivohalvauksen hoito kaupunkien ulkopuolisilla ensiapuosastoilla. Neurologia. 2001;57:2006-2012
7. Rubiera M, Alvarez-Sabin J, Ribo M et ai. Varhaisen valtimotukoksen ennustajat kudosplasminogeeniaktivaattorin aiheuttaman rekanalisoinnin jälkeen akuutissa iskeemisessä aivohalvauksessa. Aivohalvaus. 2005;36:1452-1456
8. Molina CA, Ribo M, Rubiera M et ai. Mikrokuplien antaminen nopeuttaa hyytymien hajoamista jatkuvan 2 MHz:n ultraäänivalvonnan aikana aivohalvauspotilailla, joita hoidetaan suonensisäisellä kudosplasminogeeniaktivaattorilla. Aivohalvaus. 2006;37:425-429
9. Molina CA, Montaner J, Arenillas JF et ai. Kudosplasminogeeniaktivaattorin aiheuttaman proksimaalisen keskimmäisen aivovaltimon rekanalisoinnin differentiaalinen kuvio aivohalvauksen alatyyppien välillä. Aivohalvaus. 2004;35:486-490
10. Barnett HJ. Aspiriini aivohalvauksen ehkäisyssä. Yleiskatsaus. Aivohalvaus. 1990;21:IV40-43
11. Schror K. Trombosyyttilääkkeitä. Vertaileva katsaus. Huumeet. 1995;50:7-28
12. Wang TH, Bhatt DL, Topol EJ. Aspiriini- ja klopidogreeliresistenssi: nouseva kliininen kokonaisuus. Eur Heart J. 2006;27:647-654
13. Sztriha LK, Sas K, Vecsei L. Aspiriiniresistenssi aivohalvauksessa: 2004. J Neurol Sei. 2005;229-230:163-169
14. Kansainvälinen aivohalvaustutkimus (IST): satunnaistettu tutkimus, jossa tutkittiin aspiriinia, ihonalaista hepariinia, molempia tai ei kumpaakaan, 19 435 potilaalla, joilla oli akuutti iskeeminen aivohalvaus. International Stroke Trial Collaborative Group. Lansetti. 1997;349:1569-1581
15. CAST: satunnaistettu lumekontrolloitu tutkimus varhaisesta aspiriinin käytöstä 20 000 potilaalla, joilla oli akuutti iskeeminen aivohalvaus. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) -yhteistyöryhmä. Lansetti. 1997;349:1641-1649
16. Levy DE, Brott TG, Haley EC, Jr. et ai. Kraniaalisen hematooman muodostumiseen liittyvät tekijät potilailla, jotka saavat kudostyyppistä plasminogeeniaktivaattoria akuuttiin iskeemiseen aivohalvaukseen. Aivohalvaus. 1994;25:291-297