Studie aspirinu a TPA u akutní ischemické mrtvice

Pozadí a cíle:

Léčba akutní ischemické cévní mozkové příhody spočívá v podávání trombolytických léků zaměřených na otevření uzavřených cév. Tkáňový aktivátor plazminogenu (TPA) je jediným lékem schváleným FDA (1, 2). Použití TPA je významně omezeno relativně úzkým terapeutickým oknem do 3–4,5 hodin po propuknutí cévní mozkové příhody (3, 4). Použití TPA mimo toto časové okno je spojeno s nepřijatelně vysokým rizikem krvácení včetně symptomatického intrakraniálního krvácení (sICH) (5, 6). Zatímco TPA je účinný při snižování invalidity spojené s cévní mozkovou příhodou, její účinky jsou omezeny fenoménem časné re-okluze po úspěšné reperfuzi okludované tepny.

Předchozí zprávy ukázaly, že mezi pacienty, kteří dostali IV TPA do 3 hodin od začátku iktu, 61 % provedlo reperfuzi za 1 hodinu, přičemž asi 67 % z nich mělo částečnou rekanalizaci a 33 % úplnou rekanalizaci ucpané tepny (7). reperfuzní rychlost po 2 hodinách má tendenci být mnohem nižší a pohybuje se kolem 30–40 %, což znamená časnou reokluzi [8]. Ve skutečnosti bylo zjištěno, že 25 % pacientů, kteří úspěšně reperfundovali, znovu ucpe tepnu do 2 hodin (7). Reokluze již reperfundované tepny byla častější u starších pacientů s těžkou ipsilaterální stenózou karotidy a vyšším skóre NIHSS a byla spojena se špatným výsledkem (7). Domníváme se, že reokluze je mnohem častější u aterotrombotických cévních mozkových příhod ve srovnání s embolickými cévními mozkovými příhodami. Při embolické cévní mozkové příhodě TPA často dezintegruje okluzní embolus a nezůstává žádný exponovaný endotel nebo plak, který by spustil trombózu [9]. Naproti tomu u aterotrombotické cévní mozkové příhody TPA dezintegruje okluzní trombus, což vede k reperfuzi méně často (9) a exponované trombogenní elementy v prasklém plátu zůstávají na místě a spouštějí opakovanou aktivaci destiček a retrombózu.

Protože primární reperfuze je méně častá u pacientů s aterotrombotickou cévní mozkovou příhodou a reokluze je u těchto pacientů častější a oba tyto procesy zahrnují agregaci krevních destiček a aktivaci v místě trombózy, tvrdíme, že přidání protidestičkového činidla by mohlo zvýšit rychlost reperfuze a snížit míru reokluze u těchto pacientů.

Aspirin je nejčastěji používaným protidestičkovým činidlem u pacientů s mrtvicí. Má poměrně dlouhý poločas a poměrně rychlý nástup terapeutického účinku(10, 11). Navíc další bolus aspirinu může zvrátit stav aspirinové rezistence u pacientů, kteří trpí mrtvicí při užívání aspirinu (12, 13). Aspirin je bezpečný, je-li podáván pacientům s akutní cévní mozkovou příhodou ihned po stanovení diagnózy (14, 15).

Vzhledem k tomu, že schválení FDA k použití TPA u pacientů s cévní mozkovou příhodou bylo předpokladem nepoužívat souběžně antitrombotika během 24 hodin po podání TPA, je třeba bezpečnost aspirinu prozkoumat v randomizované studii. Je však třeba poznamenat, že užívání aspirinu před TPA nebylo spojeno se zvýšeným rizikem ICH u pacientů užívajících tento lék (16), a proto premorbidní užívání aspirinu není považováno za kontraindikaci podávání TPA u akutního iktu.

Studie bude randomizovanou dvojitě zaslepenou studií zkoumající bezpečnost přidání 500 mg aspirinu podávaného P.O. na standardní dávky IV TPA.

CÍLOVÉ BODY STUDIE:

PRIMÁRNÍ KONCOVÝ BOD

1. Bezpečnost (úmrtnost, symptomatická ICH, asymptomatická ICH). SEKUNDÁRNÍ KONCOVÉ BODY

1. Podíl pacientů dosahujících vynikajících funkčních výsledků, jak je určeno modifikovaným Rankinovým skóre (mRS) < 2 a Barthelovým indexem (BI) > 85 získaným 3 měsíce po nástupu cévní mozkové příhody.
2. Dobrý neurologický výsledek hodnocený NIH skóre iktu při propuštění < 5 nebo vykazující zlepšení alespoň o 8 bodů od počátečního skóre iktu.
3. Dobrý neurologický výsledek hodnocený NIH skóre iktu po 3 měsících < 5 nebo vykazující zlepšení alespoň o 8 bodů od počátečního skóre iktu.

Kritéria zahrnutí a vyloučení

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Pacienti musí splňovat všechna zařazovací kritéria.

1. Diagnóza akutní ischemické cévní mozkové příhody s nástupem méně než 4,5 hodiny před plánovaným zahájením intravenózní alteplázy. Akutní ischemická cévní mozková příhoda je definována jako měřitelný neurologický deficit s náhlým nástupem, předpokládaný sekundární k fokální mozkové ischemii. Začátek mrtvice bude definován jako doba, kdy bylo o pacientovi naposledy známo, že je bez nového klinického deficitu. Pacienti, jejichž deficity se zhoršily za posledních 4,5 hodiny, nejsou způsobilí, pokud se jejich první příznaky objevily před více než 4,5 hodinami. Pokud cévní mozková příhoda začala během spánku, začátek cévní mozkové příhody bude zaznamenán jako čas, kdy byl pacient naposledy znám jako výchozí.
2. Deaktivace neurologického deficitu připisovaného akutní ischemické cévní mozkové příhodě v oblasti střední mozkové tepny.
3. NIHSS menší nebo rovno 18 pro údery levou hemisférou, NIHSS menší nebo rovno 16 pro ostatní.
4. Důkaz okluze MCA (kmen nebo větev) před podáním léku pomocí TCD, CTA nebo MRA.
5. Věk 18-85 let včetně.
6. Schopnost podepsat informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Pacienti budou vyloučeni z účasti ve studii z některého z následujících důvodů:

1. Současná účast v jiné studii s hodnoceným lékem nebo zařízením v rámci, předchozí účast v této studii nebo plánovaná účast v jiné terapeutické studii před konečným (30. den) hodnocení v této studii.
2. Absence akustického okna pro insonaci MCA na zúčastněné straně.
3. Časový interval od začátku mrtvice kratší než 3 hodiny nelze s vysokou mírou spolehlivosti určit.
4. Příznaky naznačující subarachnoidální krvácení, i když je CT nebo MRI vyšetření negativní na krvácení.
5. Důkaz akutního infarktu myokardu definovaný jako mající alespoň dva z následujících tří znaků: 1) Bolest na hrudi připomínající srdeční ischemii; 2) EKG nález elevace ST větší než 0,2 mV ve 2 sousedících svodech, nově vzniklý blok levého raménka raménka, deprese ST segmentu nebo inverze T-vlny; 3) Zvýšený troponin I.
6. Akutní perikarditida.
7. Ženy, o kterých je známo, že jsou těhotné, kojící nebo mají pozitivní nebo neurčitý těhotenský test.
8. Neurologický deficit, který vedl ke stuporu nebo kómatu (úroveň vědomí NIHSS [položka I a] skóre vyšší nebo rovné 2).
9. Vysoké klinické podezření na septickou embolii.
10. Menší mozková příhoda s nezneschopňujícím deficitem nebo rychle se zlepšující neurologické příznaky.
11. Základní NIHSS vyšší než 18 pro mrtvici levou hemisférou nebo vyšší než 16 pro ostatní.
12. Průkaz akutní nebo chronické ICH pomocí CT nebo MRI hlavy.
13. CT nebo MRI důkaz nevaskulární příčiny neurologických symptomů.
14. Známky hromadného efektu způsobující posun středních struktur na CT nebo MRI.
15. Perzistující hypertenze se systolickým TK vyšším než 185 mmHg nebo diastolickým TK vyšším než 110 mmHg (průměr 3 po sobě jdoucích měření na manžetě paže během 20-30 minut), nekontrolovaná antihypertenzní terapií nebo vyžadující ke kontrole nitroprusid.
16. Předpokládaná potřeba velkého chirurgického zákroku do 72 hodin po zahájení studie léčiv, např. karotická endarterektomie, reparace zlomeniny kyčle.
17. Jakákoli intrakraniální operace, intraspinální operace nebo vážné poranění hlavy (jakékoli poranění hlavy, které si vyžádalo hospitalizaci) během posledních 3 měsíců.
18. Cévní mozková příhoda za poslední 3 měsíce.
19. Historie ICH kdykoli v minulosti.
20. Velké trauma v době mrtvice, např. zlomenina kyčle.
21. Hladina glukózy v krvi vyšší než 200 mg/dl.
22. Přítomnost nebo anamnéza intrakraniálního novotvaru (kromě malých meninigiomů) nebo arteriovenózní malformace.
23. Intrakraniální aneuryzma, pokud nebylo chirurgicky nebo endovaskulárně léčeno více než 3 měsíce předtím.
24. Záchvat na začátku mrtvice.
25. Aktivní vnitřní krvácení.
26. Velké krvácení (vyžadující transfuzi, operaci nebo hospitalizaci) za posledních 21 dní.
27. Velký chirurgický zákrok, vážné trauma, lumbální punkce, arteriální punkce na nestlačitelném místě nebo biopsie parenchymálního orgánu za posledních 14 dní. Hlavní chirurgické zákroky zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: velká hrudní nebo abdominopelvická chirurgie, neurochirurgie, velká operace končetin, karotická endarterektomie nebo jiná cévní chirurgie a transplantace orgánů. U výkonů neuvedených v seznamu by měl být konzultován operující chirurg, aby posoudil riziko.
28. Předpokládaná nebo zdokumentovaná anamnéza vaskulitidy.
29. Známé systémové krvácení nebo porucha krevních destiček, např. von Willebrandova choroba, hemofilie, ITP, TTP a další.
30. Počet krevních destiček méně než 100 000 buněk/mikroL.

31. Vrozená nebo získaná koagulopatie (např. sekundární po antikoagulanciích) způsobující některý z následujících:

    1. Prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT) o více než 2 sekundy nad horní hranici normy pro místní laboratoř, s výjimkou případů, kdy je způsoben izolovaným deficitem faktoru XII.
    2. INR větší nebo rovno 1,4. Pacienti, kteří před vstupem dostávají warfarin, jsou způsobilí za předpokladu, že INR je nižší než 1,4 a warfarin lze bezpečně vysadit po dobu alespoň 48 hodin.
32. Předpokládaná délka života méně než 3 měsíce.
33. Jiná závažná onemocnění, např. závažné selhání jater, srdce nebo ledvin; akutní infarkt myokardu; nebo komplexní onemocnění, které může zmařit hodnocení léčby.
34. Závažné selhání ledvin: Sérový kreatinin vyšší než 4,0 mg/dl nebo závislost na renální dialýze.
35. AST nebo ALT vyšší než trojnásobek horní hranice normálu pro místní laboratoř.
36. Léčba kvalifikující mozkové příhody jakýmkoli trombolytickým, antitrombotickým nebo GPIIbIIIa inhibitorem mimo tento protokol.
37. Jakékoli podání trombolytického léku v předchozích 7 dnech.
38. Léčba kvalifikační cévní mozkové příhody intravenózním heparinem, pokud prodloužení aPTT není větší než 2 sekundy nad horní hranicí normálu pro místní laboratoř před zahájením studie s lékem.
39. Léčba kvalifikační cévní mozkové příhody nízkomolekulárním heparinem nebo heparinoidem.
40. Známá přecitlivělost na TPA.
41. Antikoagulace (prokázaná abnormálním INR, aPTT nebo počtem krevních destiček) způsobená bylinnou terapií.

METODA:

Způsobilí pacienti (n=20/skupina) budou vybráni po získání informovaného souhlasu. Pacienti budou randomizováni tak, aby dostávali rt-TPA 0,9 mg/kg (10 % z celkové dávky jako IV bolus a připomenutí IV po dobu 60 minut) + placebo nebo rt-TPA 0,9 mg/kg + aspirin P.O. v dávce 500 mg v době podání TPA. Randomizace bude provedena pomocí automatizovaného systému IVRS. Randomizace bude do časových vrstev 0-1,5 hodiny od nástupu příznaku, 1,5-3 hodiny od nástupu příznaku a 3-4,5 hodiny od nástupu příznaku pro každou dávku. Celkem má být přijato 60 pacientů (30 TPA + aktivní lék a 30 pouze TPA). Studované léky dodá nemocnice a budou mít celkový objem, barvu a vůni identické s placebem. Na konci náboru se otevřou randomizační kódy a rada pro sledování bezpečnosti dat (DSMB) určí bezpečnost pokračování studie v další úrovni dávek. Budou odebrány vzorky pro bezpečnostní údaje (renální, jaterní a koagulační studie) a zaslány do místních laboratoří v každém centru. Vyšetřovatelé budou okamžitě informováni o jakýchkoli laboratorních výsledcích faxem a e-mailem. EKG bude načteno v centrálním zařízení a vyšetřovatelé budou o jakémkoli abnormálním výsledku okamžitě informováni faxem a e-mailem. Všechny AE a SAE budou okamžitě hlášeny.

HODNOCENÍ

Bezpečnost:

Hemodynamika: U pacientů bude neinvazivně sledován krevní tlak, srdeční frekvence, saturace kyslíkem q2rhs v prvních 24 hodinách po cévní mozkové příhodě a poté každých 6 hodin po dalších 24 hodin a poté každých 12 hodin pro připomínku hospitalizace.

Koagulační testy: Krevní obraz PT, PTT a PLT bude vyhodnocován denně v prvních 3 dnech hospitalizace.

Krevní testy: Biochemické vyšetření krve, jaterní testy a srdeční enzymy budou hodnoceny denně po dobu prvních 3 dnů a poté při propuštění.

Srdeční rytmus: EKG bude vyhodnocováno denně na záznamu z 12 svodů v prvních 3 dnech hospitalizace a poté při propuštění.

CT: CT mozku bude provedeno před podáním léku a u zahrnutých pacientů bude provedeno opakované skenování po 96-120 hodinách pro vyhodnocení konečné velikosti infarktu. V případech suspektního hematomu by bylo okamžitě získáno CT mozku a byl zaznamenáván počet pacientů, kteří po podání léku utrpěli ICH.

Všechny ostatní nežádoucí příhody (AE) a závažné nežádoucí příhody (SAE) budou zaznamenány a okamžitě vyhodnoceny výborem pro monitorování bezpečnosti dat, který rozhodne, zda tyto příhody souvisejí s lékem či nikoli, a který bude mít pravomoc studii předčasně ukončit v případě objeví se neočekávaná SAE a zdá se, že souvisí s drogou. AE a SAE budou definovány konvenčně tak, že AE je jakákoli nežádoucí příhoda a SAE jako AE vyžadující prodloužení hospitalizace nebo jakákoli nežádoucí příhoda, která je potenciálně život ohrožující).

NEUROLOGICKÍ Zařazení pacienti budou vyšetřeni před a po randomizaci podle stupnice Národního institutu zdravotního infarktu (NIHSS) ve dnech 1, 2, 3, 5 a propuštění a při ambulantních návštěvách v 1. a 3. měsíci po cévní mozkové příhodě.

FUNKČNÍ VÝSLEDEK Pacienti budou hodnoceni pomocí Barthelova indexu (BI) a upraveného Rankinova skóre (MRS) podávaných v den propuštění a během ambulantních návštěv v 1. a 3. měsíci po cévní mozkové příhodě.

Reference:

1. Aktivátor tkáňového plazminogenu pro akutní ischemickou cévní mozkovou příhodu. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke Study Group Stroke rt-PA. N Engl J Med. 1995;333:1581-1587
2. Hacke W, Kaste M, Fieschi C a kol. Intravenózní trombolýza s rekombinantním tkáňovým aktivátorem plasminogenu pro akutní hemisférickou mrtvici. European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA. 1995;274:1017-1025
3. Albers GW, Bates VE, Clark WM a kol. Intravenózní aktivátor plasminogenu tkáňového typu pro léčbu akutní cévní mozkové příhody: studie Standard Treatment with Alteplase to Reverse Stroke (STARS). JAMA. 2000;283:1145-1150
4. Hacke W, Donnan G, Fieschi C a kol. Asociace výsledku s časnou léčbou cévní mozkové příhody: souhrnná analýza studií cévní mozkové příhody ATLANTIS, ECASS a NINDS rt-PA. Lanceta. 2004;363:768-774
5. Graham GD. Tkáňový aktivátor plasminogenu pro akutní ischemickou cévní mozkovou příhodu v klinické praxi: metaanalýza údajů o bezpečnosti. Mrtvice. 2003;34:2847-2850
6. Burgin WS, Staub L, Chan W a kol. Péče o akutní cévní mozkovou příhodu na mimoměstských pohotovostních odděleních. Neurologie. 2001;57:2006-2012
7. Rubiera M, Alvarez-Sabin J, Ribo M a kol. Prediktory časné arteriální reokluze po rekanalizaci vyvolané tkáňovým plazminogenovým aktivátorem u akutní ischemické cévní mozkové příhody. Mrtvice. 2005;36:1452-1456
8. Molina CA, Ribo M, Rubiera M a kol. Podávání mikrobublin urychluje lýzu sraženiny během kontinuálního 2MHz ultrazvukového monitorování u pacientů po cévní mozkové příhodě léčených intravenózním aktivátorem tkáňového plasminogenu. Mrtvice. 2006;37:425-429
9. Molina CA, Montaner J, Arenillas JF a kol. Diferenciální vzor rekanalizace proximální střední cerebrální arterie vyvolané aktivátorem tkáňového plazminogenu mezi subtypy mrtvice. Mrtvice. 2004;35:486-490
10. Barnett HJ. Aspirin v prevenci mrtvice. Přehled. Mrtvice. 1990;21:IV40-43
11. Schror K. Protidestičkové léky. Srovnávací recenze. Drogy. 1995;50:7-28
12. Wang TH, Bhatt DL, Topol EJ. Rezistence na aspirin a klopidogrel: vznikající klinická jednotka. Eur Heart J. 2006;27:647-654
13. Sztriha LK, Sas K, Vecsei L. Rezistence na aspirin při mrtvici: 2004. J Neurol Sci. 2005;229-230:163-169
14. The International Stroke Trial (IST): randomizovaná studie aspirinu, subkutánního heparinu, obou nebo žádného mezi 19 435 pacienty s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou. International Stroke Trial Collaborative Group. Lanceta. 1997;349:1569-1581
15. CAST: randomizovaná placebem kontrolovaná studie časného užívání aspirinu u 20 000 pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou. Společná skupina CAST (Chinese Acute Stroke Trial). Lanceta. 1997;349:1641-1649
16. Levy DE, Brott TG, Haley EC, Jr. a kol. Faktory související s tvorbou intrakraniálního hematomu u pacientů užívajících aktivátor plasminogenu tkáňového typu pro akutní ischemickou mrtvici. Mrtvice. 1994;25:291-297