Estudio de aspirina y TPA en el ictus isquémico agudo

Trasfondo y objetivos:

El tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo consiste en fármacos trombolíticos destinados a abrir los vasos ocluidos. El activador tisular del plasminógeno (TPA) es el único fármaco aprobado por la FDA (1, 2). El uso de TPA está significativamente limitado por una ventana terapéutica relativamente estrecha de hasta 3-4,5 horas después del inicio del accidente cerebrovascular (3, 4). El uso de TPA fuera de esta ventana de tiempo se asocia con un riesgo inaceptablemente alto de hemorragia, incluida la hemorragia intracraneal sintomática (sICH, por sus siglas en inglés) (5, 6). Si bien el TPA es eficaz para reducir la discapacidad asociada al accidente cerebrovascular, sus efectos están limitados por el fenómeno de la reoclusión temprana después de la reperfusión exitosa de la arteria ocluida.

Informes anteriores han demostrado que entre los pacientes que reciben TPA IV dentro de las 3 horas posteriores al inicio del accidente cerebrovascular, el 61 % vuelve a perfundir en 1 hora, con aproximadamente el 67 % de estos con recanalización parcial y el 33 % con recanalización completa de la arteria ocluida (7). las tasas de reperfusión a las 2 horas tienden a ser mucho más bajas, oscilando alrededor del 30-40%, lo que implica una reoclusión temprana (8). De hecho, se encontró que el 25% de los pacientes que han reperfundido con éxito volverán a ocluir la arteria dentro de las 2 horas (7). La reoclusión de una arteria ya reperfundida fue más común en pacientes de edad avanzada con estenosis carotídea ipsilateral severa y puntajes NIHSS más altos y se asoció con un mal resultado (7). Especulamos que la reoclusión es mucho más común en los accidentes cerebrovasculares aterotrombóticos en comparación con los accidentes cerebrovasculares embólicos. En el accidente cerebrovascular embólico, el TPA desintegra el émbolo que ocluye con frecuencia y no queda endotelio o placa expuestos que puedan desencadenar la trombosis (9). Por el contrario, en el ictus aterotrombótico, el TPA desintegra el trombo que ocluye, lo que conduce a una reperfusión menos frecuente (9) y los elementos trombogénicos expuestos dentro de la placa rota permanecen en su lugar, desencadenando una activación plaquetaria repetida y una nueva trombosis.

Debido a que la reperfusión primaria es menos frecuente en pacientes con accidente cerebrovascular aterotrombótico de grandes vasos y la reoclusión es más común en estos pacientes y ambos procesos implican agregación plaquetaria y activación en el sitio de la trombosis, argumentamos que la adición de un agente antiplaquetario podría aumentar las tasas de reperfusión y disminuir las tasas de reoclusión en estos pacientes.

La aspirina es el agente antiplaquetario más utilizado en pacientes con accidente cerebrovascular. Tiene una vida media relativamente larga y un inicio relativamente rápido del efecto terapéutico (10, 11). Además, un bolo adicional de aspirina puede revertir un estado de resistencia a la aspirina en pacientes que sufren un accidente cerebrovascular mientras toman aspirina (12, 13). La aspirina es segura cuando se administra a pacientes con accidente cerebrovascular agudo tan pronto como se realiza el diagnóstico (14, 15).

Debido a que la aprobación de la FDA del uso de TPA para pacientes con accidente cerebrovascular tenía un requisito previo de no usar medicamentos antitrombóticos concurrentes en las 24 horas posteriores a la administración de TPA, la seguridad de la aspirina debe estudiarse en un ensayo aleatorio. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que el uso de aspirina pre-TPA no se asoció con un mayor riesgo de HIC en pacientes que recibieron el fármaco (16) y, por lo tanto, el uso de aspirina premórbida no se considera una contraindicación para la administración de TPA en un accidente cerebrovascular agudo.

El estudio será un estudio aleatorizado doble ciego que explorará la seguridad de agregar 500 mg de aspirina administrada por vía oral. a dosis estándar de TPA IV.

EVALUACIONES DEL ESTUDIO:

VARIABLE PRINCIPAL

1. Seguridad (mortalidad, HIC sintomática, HIC asintomática). VALORACIONES SECUNDARIAS

1. Proporción de pacientes que lograron un resultado funcional excelente según lo determinado por una puntuación de Rankin modificada (mRS) < 2 y un índice de Barthel (BI) > 85 obtenidos a los 3 meses después del inicio del accidente cerebrovascular.
2. Buen resultado neurológico según lo evaluado por la puntuación de la escala de accidentes cerebrovasculares NIH al alta < 5 o mostrando una mejora de al menos 8 puntos desde la puntuación inicial de accidentes cerebrovasculares.
3. Buen resultado neurológico según lo evaluado por la puntuación de la escala de accidentes cerebrovasculares NIH a los 3 meses < 5 o mostrando una mejora de al menos 8 puntos desde la puntuación inicial de accidentes cerebrovasculares.

Los criterios de inclusión y exclusión

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Los pacientes deben cumplir con todos los criterios de inclusión.

1. Diagnóstico de ictus isquémico agudo con inicio menos de 4,5 horas antes del inicio planificado de alteplasa intravenosa. El accidente cerebrovascular isquémico agudo se define como un déficit neurológico medible de inicio súbito, presuntamente secundario a isquemia cerebral focal. El inicio del ictus se definirá como la última vez que se supo que el paciente estuvo sin el nuevo déficit clínico. Los pacientes cuyos déficits hayan empeorado en las últimas 4,5 horas no son elegibles si sus primeros síntomas comenzaron hace más de 4,5 horas. Si el accidente cerebrovascular comenzó durante el sueño, el inicio del accidente cerebrovascular se registrará como la última vez que se supo que el paciente estaba en la línea de base.
2. Déficit neurológico incapacitante atribuible a ictus isquémico agudo en territorio de la arteria cerebral media.
3. NIHSS menor o igual a 18 para accidentes cerebrovasculares del hemisferio izquierdo, NIHSS menor o igual a 16 para otros.
4. Evidencia de oclusión de la MCA (tallo o rama) antes de la administración del fármaco mediante TCD, CTA o MRA.
5. Edad 18-85 años, inclusive.
6. Capaz de firmar el consentimiento informado.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

Los pacientes serán excluidos de la participación en el estudio por cualquiera de las siguientes razones:

1. Participación actual en otro estudio con un fármaco o dispositivo en investigación, participación previa en el presente estudio o participación planificada en otro ensayo terapéutico, antes de la evaluación final (día 30) en este ensayo.
2. Ausencia de ventana acústica para insonar la ACM del lado afectado.
3. El intervalo de tiempo desde el inicio del accidente cerebrovascular de menos de 3 horas es imposible de determinar con un alto grado de confianza.
4. Síntomas sugestivos de hemorragia subaracnoidea, incluso si la tomografía computarizada o la resonancia magnética son negativas para hemorragia.
5. Evidencia de infarto agudo de miocardio definido por tener al menos dos de las siguientes tres características: 1) dolor torácico sugestivo de isquemia cardíaca; 2) Hallazgos en el ECG de elevación del ST de más de 0,2 mV en 2 derivaciones contiguas, bloqueo de rama izquierda del haz de His de nueva aparición, depresión del segmento ST o inversión de la onda T; 3) Troponina I elevada.
6. Pericarditis aguda.
7. Mujeres que se sabe que están embarazadas, amamantando o que tienen una prueba de embarazo positiva o indeterminada.
8. Déficit neurológico que ha conducido a estupor o coma (puntuación NIHSS nivel de conciencia [ítem I a] mayor o igual a 2).
9. Alta sospecha clínica de embolia séptica.
10. Accidente cerebrovascular menor con déficit no incapacitante o síntomas neurológicos que mejoran rápidamente.
11. NIHSS basal superior a 18 para accidente cerebrovascular en el hemisferio izquierdo o superior a 16 para otros.
12. Evidencia de HIC aguda o crónica por TC o RM de la cabeza.
13. Evidencia de CT o MRI de causa no vascular para los síntomas neurológicos.
14. Signos de efecto de masa que provocan el desplazamiento de las estructuras de la línea media en la TC o la RM.
15. Hipertensión persistente con PA sistólica superior a 185 mmHg o PA diastólica superior a 110 mmHg (media de 3 lecturas consecutivas del manguito durante 20-30 minutos), no controlada con tratamiento antihipertensivo o que requiere nitroprusiato para su control.
16. Necesidad anticipada de cirugía mayor dentro de las 72 horas posteriores al inicio de los fármacos del estudio, por ejemplo, endarterectomía carotídea, reparación de fractura de cadera.
17. Cualquier cirugía intracraneal, cirugía intraespinal o traumatismo craneoencefálico grave (cualquier lesión en la cabeza que haya requerido hospitalización) en los últimos 3 meses.
18. Accidente cerebrovascular en los últimos 3 meses.
19. Historia del PCI en cualquier momento del pasado.
20. Trauma importante en el momento del accidente cerebrovascular, por ejemplo, fractura de cadera.
21. Glucosa en sangre superior a 200 mg/dl.
22. Presencia o antecedentes de neoplasia intracraneal (excepto meninigiomas pequeños) o malformación arteriovenosa.
23. Aneurisma intracraneal, a menos que haya sido tratado quirúrgicamente o endovascularmente más de 3 meses antes.
24. Convulsión al inicio del ictus.
25. Hemorragia interna activa.
26. Hemorragia mayor (que requiere transfusión, cirugía u hospitalización) en los últimos 21 días.
27. Cirugía mayor, traumatismo grave, punción lumbar, punción arterial en sitio no compresible o biopsia de órgano parenquimatoso en los últimos 14 días. Los procedimientos quirúrgicos mayores incluyen, entre otros, los siguientes: cirugía torácica o abdominopélvica mayor, neurocirugía, cirugía mayor de extremidades, endarterectomía carotídea u otra cirugía vascular y trasplante de órganos. Para los procedimientos no incluidos en la lista, se debe consultar al cirujano operador para evaluar el riesgo.
28. Antecedentes presuntos o documentados de vasculitis.
29. Sangrado sistémico conocido o trastorno plaquetario, por ejemplo, enfermedad de von Willebrand, hemofilia, ITP, TTP, otros.
30. Recuento de plaquetas inferior a 100.000 células/micro L.

31. Coagulopatía congénita o adquirida (por ejemplo, secundaria a anticoagulantes) que causa cualquiera de los siguientes:

    1. Prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) superior a 2 segundos por encima del límite superior normal para el laboratorio local, excepto si se debe a una deficiencia aislada del factor XII.
    2. INR mayor o igual a 1,4. Los pacientes que reciben warfarina antes de ingresar son elegibles siempre que el INR sea inferior a 1,4 y la warfarina se pueda suspender de manera segura durante al menos 48 horas.
32. Esperanza de vida inferior a 3 meses.
33. Otra enfermedad grave, por ejemplo, insuficiencia hepática, cardíaca o renal grave; infarto agudo del miocardio; o enfermedad compleja que puede confundir la evaluación del tratamiento.
34. Insuficiencia renal grave: creatinina sérica superior a 4,0 mg/dl o dependencia de diálisis renal.
35. AST o ALT superior a 3 veces el límite superior normal para el laboratorio local.
36. Tratamiento del accidente cerebrovascular calificador con cualquier trombolítico, antitrombótico o inhibidor de GPIIbIIIa fuera de este protocolo.
37. Cualquier administración de un fármaco trombolítico en los 7 días anteriores.
38. Tratamiento del accidente cerebrovascular calificador con heparina intravenosa a menos que la prolongación del TTPa no supere los 2 segundos por encima del límite superior normal para el laboratorio local antes del inicio del fármaco del estudio.
39. Tratamiento del ictus calificador con una heparina o heparinoide de bajo peso molecular.
40. Hipersensibilidad conocida al TPA.
41. Anticoagulación (evidenciada por INR anormal, aPTT o recuento de plaquetas) causada por la terapia a base de hierbas.

MÉTODO:

Los pacientes elegibles (n=20/grupo) serán reclutados después de obtener el consentimiento informado. Los pacientes serán aleatorizados para recibir rt-TPA 0,9 mg/kg (10 % de la dosis total como bolo IV y recordatorio IV durante 60 minutos) + placebo o rt-TPA 0,9 mg/kg + aspirina V.O. a una dosis de 500 mg en el momento de la administración de TPA. La aleatorización se realizará mediante un sistema automatizado IVRS. La aleatorización se realizará en niveles de tiempo de 0 a 1,5 horas desde el inicio de los síntomas, de 1,5 a 3 horas desde el inicio de los síntomas y de 3 a 4,5 horas desde el inicio de los síntomas para cada nivel de dosis. En total, se reclutarán 60 pacientes (30 TPA + fármaco activo y 30 TPA solo). Los medicamentos del estudio serán suministrados por el hospital y tendrán un volumen total, color y olor idénticos al placebo. Al final del reclutamiento, se abrirán los códigos de aleatorización y la junta de monitoreo de seguridad de datos (DSMB) determinará la seguridad de continuar el estudio en el siguiente nivel de dosis. Se recogerán muestras para datos de seguridad (estudios renales, hepáticos y de coagulación) y se enviarán a los laboratorios locales de cada centro. Los investigadores serán notificados inmediatamente sobre cualquier resultado de laboratorio por fax y correo electrónico. Los ECG se leerán en una instalación central y se notificará a los investigadores sobre cualquier resultado anormal inmediatamente por fax y correo electrónico. Todos los AE y SAE se informarán de inmediato.

EVALUACIONES

Seguridad:

Hemodinámica: Los pacientes serán monitoreados de manera no invasiva para la presión arterial, frecuencia cardíaca, saturación de oxígeno q2rhs en las primeras 24 horas posteriores al accidente cerebrovascular y luego cada 6 horas durante las próximas 24 horas y luego cada 12 horas para el recordatorio de la hospitalización.

Pruebas de coagulación: Los hemogramas de PT, PTT y PLT se evaluarán diariamente en los primeros 3 días de hospitalización.

Análisis de sangre: La química sanguínea, las pruebas de función hepática y las enzimas cardíacas se evaluarán diariamente durante los primeros 3 días y luego al alta.

Ritmo cardíaco: el ECG se evaluará diariamente en un registro de 12 derivaciones en los primeros 3 días de hospitalización y luego al alta.

TC: se obtendrá una TC cerebral antes de la administración del fármaco y, en los pacientes incluidos, se obtendrán exploraciones repetidas a las 96-120 horas para evaluar el tamaño final del infarto. En los casos de sospecha de hematoma, se obtendrá inmediatamente una TC cerebral y se registrará el número de pacientes que presentan una HIC después de la administración del fármaco.

Todos los demás eventos adversos (AE) y eventos adversos graves (SAE) serán registrados y evaluados de inmediato por la junta de monitoreo de seguridad de datos que decidirá si estos eventos están relacionados o no con el medicamento y que tendrá la autoridad para terminar prematuramente el estudio en caso surge un SAE inesperado y parece estar relacionado con las drogas. AE y SAE se definirán convencionalmente, de modo que AE es cualquier evento adverso y SAE como un AE que requiere prolongación de la hospitalización o cualquier evento adverso que es potencialmente mortal).

NEUROLÓGICOS Los pacientes incluidos serán examinados antes y después de la aleatorización con la escala de accidente cerebrovascular del Instituto Nacional de Salud (NIHSS) en los días 1, 2, 3, 5 y al alta y en visitas ambulatorias en los meses 1 y 3 posteriores al accidente cerebrovascular.

RESULTADO FUNCIONAL Los pacientes serán evaluados con el índice de Barthel (BI) y la puntuación de Rankin modificada (MRS) administrados el día del alta y durante las visitas ambulatorias en el mes 1 y 3 después del accidente cerebrovascular.

Referencias:

1. Activador tisular del plasminógeno para el accidente cerebrovascular isquémico agudo. Grupo de Estudio de Accidentes Cerebrovasculares rt-PA del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares. N Engl J Med. 1995;333:1581-1587
2. Hacke W, Kaste M, Fieschi C et al. Trombólisis intravenosa con activador del plasminógeno tisular recombinante para el accidente cerebrovascular hemisférico agudo. El Estudio Cooperativo Europeo de Accidentes Cerebrovasculares Agudos (ECASS). JAMA. 1995;274:1017-1025
3. Albers GW, Bates VE, Clark WM et al. Activador del plasminógeno de tipo tisular intravenoso para el tratamiento del accidente cerebrovascular agudo: el estudio Tratamiento estándar con alteplasa para revertir el accidente cerebrovascular (STARS). JAMA. 2000;283:1145-1150
4. Hacke W, Donnan G, Fieschi C et al. Asociación del resultado con el tratamiento temprano del accidente cerebrovascular: análisis combinado de los ensayos de accidente cerebrovascular ATLANTIS, ECASS y NINDS rt-PA. Lanceta. 2004;363:768-774
5. Graham GD. Activador tisular del plasminógeno para el accidente cerebrovascular isquémico agudo en la práctica clínica: un metanálisis de datos de seguridad. Ataque. 2003;34:2847-2850
6. Burgin WS, Staub L, Chan W et al. Atención del ictus agudo en los servicios de urgencias no urbanos. Neurología. 2001;57:2006-2012
7. Rubiera M, Álvarez-Sabin J, Ribo M et al. Predictores de reoclusión arterial temprana después de la recanalización inducida por el activador tisular del plasminógeno en el accidente cerebrovascular isquémico agudo. Ataque. 2005;36:1452-1456
8. Molina CA, Ribo M, Rubiera M et al. La administración de microburbujas acelera la lisis del coágulo durante la monitorización ecográfica continua de 2 MHz en pacientes con accidente cerebrovascular tratados con activador tisular del plasminógeno intravenoso. Ataque. 2006;37:425-429
9. Molina CA, Montaner J, Arenillas JF et al. Patrón diferencial de recanalización de la arteria cerebral media proximal inducida por el activador tisular del plasminógeno entre los subtipos de accidente cerebrovascular. Ataque. 2004;35:486-490
10. Barnet HJ. Aspirina en la prevención del ictus. Una visión general. Ataque. 1990;21:IV40-43
11. Schror K. Fármacos antiplaquetarios. Una revisión comparativa. drogas 1995;50:7-28
12. Wang TH, Bhatt DL, Topol EJ. Resistencia a aspirina y clopidogrel: una entidad clínica emergente. Eur Heart J. 2006;27:647-654
13. Sztriha LK, Sas K, Vecsei L. Resistencia a la aspirina en el accidente cerebrovascular: 2004. J Neurol Sci. 2005;229-230:163-169
14. The International Stroke Trial (IST): un ensayo aleatorizado de aspirina, heparina subcutánea, ambas o ninguna entre 19435 pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo. Grupo Colaborativo Internacional de Ensayos de Accidentes Cerebrovasculares. Lanceta. 1997;349:1569-1581
15. CAST: ensayo aleatorizado controlado con placebo del uso temprano de aspirina en 20.000 pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo. Grupo Colaborativo CAST (Chinese Acute Stroke Trial). Lanceta. 1997;349:1641-1649
16. Levy DE, Brott TG, Haley EC, Jr. et al. Factores relacionados con la formación de hematoma intracraneal en pacientes que reciben activador del plasminógeno de tipo tisular para el accidente cerebrovascular isquémico agudo. Ataque. 1994;25:291-297