Studie av aspirin och TPA vid akut ischemisk stroke

Bakgrund och mål:

Behandling av akut ischemisk stroke består av trombolytiska läkemedel som syftar till att öppna tilltäppta kärl. Tissue plasminogen activator (TPA) är det enda läkemedel som godkänts av FDA (1, 2). Användningen av TPA är signifikant begränsad av ett relativt snävt terapeutiskt fönster på upp till 3-4,5 timmar efter strokedebut (3, 4). Användning av TPA utanför detta tidsfönster är förknippat med en oacceptabelt hög risk för blödning inklusive symtomatisk intrakraniell blödning (sICH) (5, 6). Även om TPA är effektivt för att minska strokeassocierad funktionsnedsättning begränsas dess effekter av fenomenet med tidig återocklusion efter framgångsrik reperfusion av den tilltäppta artären.

Tidigare rapporter har visat att bland patienter som får IV TPA inom 3 timmar efter strokedebut återperfunderar 61 % efter 1 timme, varvid cirka 67 % av dessa har partiell rekanalisering och 33 % fullständig rekanalisering av den ockluderade artären (7). reperfusionshastigheter efter 2 timmar tenderar att vara mycket lägre och sträcker sig runt 30-40 %, vilket innebär tidig återocklusion (8). Det visade sig faktiskt att 25 % av patienterna som framgångsrikt har reperfunderat kommer att återtäppa till artären inom 2 timmar (7). Återocklusion av en redan reperfunderad artär var vanligare hos äldre patienter med svår ipsilateral carotisstenos och högre NIHSS-poäng och var associerad med dåligt resultat (7). Vi spekulerar i att återocklusion är mycket vanligare vid aterotrombotiska stroke jämfört med embolisk stroke. Vid embolisk stroke sönderfaller TPA ofta den ockluderande embolus och det finns inget kvarvarande exponerat endotel eller plack som skulle utlösa trombos (9). I motsats härtill, vid aterotrombotisk stroke sönderfaller TPA den tilltäppande tromben, vilket leder till återperfusion mer sällan (9) och de exponerade trombogene elementen i det brustna placket förblir på plats, vilket utlöser upprepad trombocytaktivering och re-trombos.

Eftersom primär reperfusion är mindre frekvent hos patienter med aterotrombotisk stroke och återocklusion är vanligare hos dessa patienter och båda dessa processer involverar trombocytaggregation och aktivering på platsen för trombos, hävdar vi att tillsats av trombocythämmande medel skulle kunna öka reperfusionshastigheter och minska återocklusionshastigheter hos dessa patienter.

Aspirin är det vanligaste antiblodplättsmedlet hos strokepatienter. Det har en relativt lång halveringstid och en relativt snabbt insättande terapeutisk effekt (10, 11). Dessutom kan en extra acetylsalicylsyrabolus vända ett tillstånd av aspirinresistens hos patienter som drabbas av en stroke medan de tar aspirin(12, 13). Aspirin är säkert när det ges till patienter med akut stroke så snart diagnosen ställs (14, 15).

Eftersom FDA:s godkännande av TPA-användning för strokepatienter hade en förutsättning att inte använda samtidiga antitrombotiska läkemedel under 24 timmar efter TPA-administrering måste säkerheten för aspirin studeras i en randomiserad studie. Det bör dock noteras att pre-TPA-aspirinanvändning inte var associerad med en ökad ICH-risk hos patienter som fick läkemedlet (16) och därför anses pre-morbid aspirinanvändning inte vara en kontraindikation för TPA-administrering vid akut stroke.

Studien kommer att vara en randomiserad dubbelblind studie som undersöker säkerheten med att tillsätta 500 mg acetylsalicylsyra givet P.O. till standarddoser av IV TPA.

STUDIENS SLUTPUNKTER:

PRIMÄR ENDPOINT

1. Säkerhet (mortalitet, symtomatisk ICH, asymtomatisk ICH). SEKUNDÄRA ENDPOINTS

1. Andel patienter som uppnår utmärkt funktionellt resultat, bestämt av en modifierad Rankin-poäng (mRS) < 2 och Barthel-index (BI) > 85 erhållen 3 månader efter strokedebut.
2. Bra neurologiskt resultat bedömt med NIH-strokeskalapoäng vid urladdning < 5 eller visar förbättring med minst 8 poäng från den initiala strokepoängen.
3. Bra neurologiskt resultat bedömt med NIH-strokeskalapoäng vid 3 månader < 5 eller visar förbättring med minst 8 poäng från den initiala strokepoängen.

Inklusions- och uteslutningskriterier

INKLUSIONSKRITERIER:

Patienterna måste uppfylla alla inklusionskriterier.

1. Diagnos av akut ischemisk stroke med debut mindre än 4,5 timmar före planerad start av intravenös alteplas. Akut ischemisk stroke definieras som ett mätbart neurologiskt underskott av plötsligt debut, förmodat sekundärt till fokal cerebral ischemi. Strokedebut kommer att definieras som den tid då patienten senast var känd för att vara utan det nya kliniska underskottet. Patienter vars underskott har förvärrats under de senaste 4,5 timmarna är inte berättigade om deras första symtom började mer än 4,5 timmar innan. Om stroken började under sömn, kommer strokedebut att registreras som den tid patienten senast var känd för att vara vid baslinjen.
2. Invalidiserande neurologiskt underskott hänförligt till akut ischemisk stroke i den mellersta cerebrala artären.
3. NIHSS mindre än eller lika med 18 för stroke från vänster hjärnhalva, NIHSS mindre än eller lika med 16 för andra.
4. Bevis på MCA-ocklusion (stam eller gren) före läkemedelsadministrering med TCD, CTA eller MRA.
5. Ålder 18-85 år, inklusive.
6. Kan underteckna informerat samtycke.

EXKLUSIONS KRITERIER:

Patienter kommer att uteslutas från studiedeltagande av något av följande skäl:

1. Aktuellt deltagande i en annan studie med ett prövningsläkemedel eller apparat inom, tidigare deltagande i denna studie, eller planerat deltagande i en annan terapeutisk prövning, innan den slutliga (dag 30) bedömningen i denna prövning.
2. Avsaknad av akustiskt fönster för att insonera MCA på den inblandade sidan.
3. Tidsintervall sedan strokedebut på mindre än 3 timmar är omöjligt att fastställa med hög grad av tillförsikt.
4. Symtom som tyder på subaraknoidal blödning, även om CT- eller MRI-skanning är negativ för blödning.
5. Bevis på akut hjärtinfarkt definierad som att ha åtminstone två av följande tre egenskaper: 1) Bröstsmärta som tyder på hjärtischemi; 2) EKG-fynd av ST-förhöjning på mer än 0,2 mV i 2 sammanhängande avledningar, nystartad vänstra grenblock, ST-segmentdepression eller T-vågsinversion; 3) Förhöjt troponin I.
6. Akut perikardit.
7. Kvinnor som är kända för att vara gravida, ammande eller som har ett positivt eller obestämt graviditetstest.
8. Neurologiskt underskott som har lett till stupor eller koma (NIHSS nivå av medvetande [punkt I a] poäng större än eller lika med 2).
9. Hög klinisk misstanke om septisk emboli.
10. Mindre stroke med icke-handikappande underskott eller snabbt förbättrande neurologiska symtom.
11. Baslinje NIHSS större än 18 för stroke i vänster hjärnhalva eller större än 16 för andra.
12. Bevis på akut eller kronisk ICH genom huvud-CT eller MRI.
13. CT- eller MRI-bevis på icke-vaskulär orsak till de neurologiska symtomen.
14. Tecken på masseffekt som orsakar förskjutning av mittlinjestrukturer på CT eller MRI.
15. Ihållande hypertoni med systoliskt blodtryck högre än 185 mmHg eller diastoliskt blodtryck större än 110 mmHg (medelvärde av 3 på varandra följande armmanschettavläsningar under 20-30 minuter), inte kontrollerad av antihypertensiv terapi eller kräver nitroprussid för kontroll.
16. Förväntat behov av större operation inom 72 timmar efter påbörjad studieläkemedel, t.ex. karotisendarterektomi, reparation av höftfraktur.
17. Varje intrakraniell kirurgi, intraspinal kirurgi eller allvarligt huvudtrauma (någon huvudskada som krävde sjukhusvistelse) under de senaste 3 månaderna.
18. Stroke under de senaste 3 månaderna.
19. Historien om ICH när som helst i det förflutna.
20. Stort trauma vid tidpunkten för stroke, t.ex. höftfraktur.
21. Blodsocker högre än 200 mg/dl.
22. Närvaro eller historia av intrakraniell neoplasm (förutom små meninigiomer) eller arteriovenös missbildning.
23. Intrakraniell aneurysm, såvida den inte behandlats kirurgiskt eller endovaskulärt mer än 3 månader tidigare.
24. Anfall vid början av stroke.
25. Aktiv inre blödning.
26. Stor blödning (kräver transfusion, operation eller sjukhusvistelse) under de senaste 21 dagarna.
27. Större operation, allvarligt trauma, lumbalpunktion, artärpunktion på ett icke-kompressibelt ställe eller biopsi av ett parenkymalt organ under de senaste 14 dagarna. Större kirurgiska ingrepp inkluderar men är inte begränsade till följande: större bröst- eller bäckenkirurgi, neurokirurgi, större lemkirurgi, karotis-endarterektomi eller annan vaskulär kirurgi och organtransplantation. För icke-listade ingrepp bör den opererande kirurgen konsulteras för att bedöma risken.
28. Förmodad eller dokumenterad historia av vaskulit.
29. Känd systemisk blödning eller blodplättsstörning, t.ex. von Willebrands sjukdom, hemofili, ITP, TTP, andra.
30. Trombocytantal mindre än 100 000 celler/mikro L.

31. Medfödd eller förvärvad koagulopati (t.ex. sekundär till antikoagulantia) som orsakar något av följande:

    1. Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) förlängning mer än 2 sekunder över den övre normalgränsen för lokalt laboratorium, förutom om det beror på isolerad faktor XII-brist.
    2. INR större än eller lika med 1,4. Patienter som fått warfarin före inträde är kvalificerade förutsatt att INR är mindre än 1,4 och att warfarin säkert kan avbrytas i minst 48 timmar.
32. Förväntad livslängd mindre än 3 månader.
33. annan allvarlig sjukdom, t.ex. allvarlig lever-, hjärt- eller njursvikt; akut hjärtinfarkt; eller komplex sjukdom som kan förvirra behandlingsbedömningen.
34. Svår njursvikt: Serumkreatinin högre än 4,0 mg/dL eller beroende av njurdialys.
35. ASAT eller ALAT högre än 3 gånger den övre normalgränsen för det lokala laboratoriet.
36. Behandling av den kvalificerande stroke med någon trombolytisk, antitrombotisk eller GPIIbIIIa-hämmare utanför detta protokoll.
37. All administrering av ett trombolytiskt läkemedel under de senaste 7 dagarna.
38. Behandling av den kvalificerade stroken med intravenöst heparin såvida inte aPTT-förlängningen inte är mer än 2 sekunder över den övre normalgränsen för lokalt laboratorium innan studieläkemedelsinitiering.
39. Behandling av den kvalificerande stroke med ett lågmolekylärt heparin eller heparinoid.
40. Känd överkänslighet mot TPA.
41. Antikoagulation (bevisas av onormalt INR, aPTT eller trombocytantal) orsakad av örtbehandling.

METOD:

Kvalificerade patienter (n=20/grupp) kommer att rekryteras efter att ha erhållit informerat samtycke. Patienterna kommer att randomiseras till att få rt-TPA 0,9 mg/kg (10 % av den totala dosen som en IV-bolus och påminnelsen IV under 60 minuter) + placebo eller rt-TPA 0,9 mg/kg + aspirin P.O. vid en dos av 500 mg vid tidpunkten för TPA-administrering. Randomisering kommer att utföras med hjälp av ett automatiserat IVRS-system. Randomisering kommer att ske i tidsnivåer på 0-1,5 timmar från symptomdebut, 1,5-3 timmar från symptomdebut och 3-4,5 timmar från symptomdebut för varje dosnivå. Totalt ska 60 patienter (30 TPA + aktivt läkemedel och endast 30 TPA rekryteras). Studieläkemedel kommer att tillhandahållas av sjukhuset och kommer att ha en total volym, färg och lukt som kommer att vara identisk med placebo. I slutet av rekryteringen kommer randomiseringskoderna att öppnas och datasäkerhetsövervakningsstyrelsen (DSMB) kommer att fastställa säkerheten för att fortsätta studien i nästa dosnivå. Prover kommer att samlas in för säkerhetsdata (njur-, lever- och koagulationsstudier) och skickas till lokala laboratorier i varje center. Utredarna kommer omedelbart att meddelas om alla labbresultat via fax och e-post. EKG kommer att avläsas på en central anläggning och utredarna kommer att meddelas om alla onormala resultat omedelbart via fax och e-post. Alla AE och SAE kommer att rapporteras omedelbart.

UTVÄRDERINGAR

Säkerhet:

Hemodynamik: Patienterna kommer att övervakas icke-invasivt för blodtryck, hjärtfrekvens, syremättnad q2rhs under de första 24 timmarna efter stroke och sedan var 6:e ​​timme under de kommande 24 timmarna och sedan var 12:e timme för påminnelse om sjukhusvistelsen.

Koagulationstester: PT, PTT och PLT blodvärden kommer att utvärderas dagligen under de första 3 dagarna av sjukhusvistelsen.

Blodprov: Blodkemi, leverfunktionstester och hjärtenzymer kommer att utvärderas dagligen under de första 3 dagarna och sedan vid utskrivning.

Hjärtrytm: EKG kommer att utvärderas dagligen på en 12-avledningsregistrering under de första 3 dagarna av sjukhusvistelsen och sedan vid utskrivning.

CT: Hjärn-CT kommer att erhållas före läkemedelsadministrering och hos inkluderade patienter kommer upprepade skanningar att göras efter 96-120 timmar för att utvärdera den slutliga infarktstorleken. I fall av misstänkt hematom kommer hjärn-CT att erhållas omedelbart och antalet patienter som får en ICH efter läkemedelsadministrering kommer att registreras.

Alla andra biverkningar (AE) och allvarliga biverkningar (SAE) kommer att registreras och omedelbart utvärderas av datasäkerhetsövervakningsnämnden som kommer att avgöra om dessa händelser är läkemedelsrelaterade eller inte och som kommer att ha behörighet att i förtid avsluta studien i fall en oväntad SAE dyker upp och verkar vara drogrelaterad. AE och SAE kommer att definieras konventionellt så att AE är vilken biverkning som helst och SAE som en AE som kräver förlängning av sjukhusvistelse eller någon biverkning som är potentiellt livshotande).

NEUROLOGISKT Inkluderade patienter kommer att undersökas före och efter randomisering med National Institute of Health stroke scale (NIHSS) på dagarna 1,2,3,5 och utskrivning och vid polikliniska besök vid månader 1 och 3 efter stroke.

FUNKTIONELLT RESULTAT Patienterna kommer att utvärderas med Barthel-index (BI) och modifierad Rankin-poäng (MRS) administrerade på utskrivningsdagen och under polikliniska besök vid månad 1 och 3 efter stroke.

Referenser:

1. Vävnadsplasminogenaktivator för akut ischemisk stroke. National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. N Engl J Med. 1995;333:1581-1587
2. Hacke W, Kaste M, Fieschi C et al. Intravenös trombolys med rekombinant vävnadsplasminogenaktivator för akut hemisfärisk stroke. European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA. 1995;274:1017-1025
3. Albers GW, Bates VE, Clark WM et al. Intravenös plasminogenaktivator av vävnadstyp för behandling av akut stroke: studien Standard Treatment with Alteplase to Reverse Stroke (STARS). JAMA. 2000;283:1145-1150
4. Hacke W, Donnan G, Fieschi C et al. Samband av resultat med tidig strokebehandling: poolad analys av ATLANTIS, ECASS och NINDS rt-PA strokeförsök. Lansett. 2004;363:768-774
5. Graham GD. Vävnadsplasminogenaktivator för akut ischemisk stroke i klinisk praxis: en metaanalys av säkerhetsdata. Stroke. 2003;34:2847-2850
6. Burgin WS, Staub L, Chan W et al. Akut strokevård på akutmottagningar utanför tätorter. Neurologi. 2001;57:2006-2012
7. Rubiera M, Alvarez-Sabin J, Ribo M et al. Prediktorer för tidig arteriell återocklusion efter vävnadsplasminogenaktivatorinducerad rekanalisering vid akut ischemisk stroke. Stroke. 2005;36:1452-1456
8. Molina CA, Ribo M, Rubiera M et al. Administration av mikrobubblor påskyndar koagellys under kontinuerlig 2-MHz ultraljudsövervakning hos strokepatienter som behandlats med intravenös vävnadsplasminogenaktivator. Stroke. 2006;37:425-429
9. Molina CA, Montaner J, Arenillas JF et al. Differentiellt mönster av vävnadsplasminogenaktivatorinducerad proximal mellersta cerebral artärrekanalisering bland strokesubtyper. Stroke. 2004;35:486-490
10. Barnett HJ. Aspirin för att förebygga stroke. En översikt. Stroke. 1990;21:IV40-43
11. Schror K. Trombocythämmande läkemedel. En jämförande recension. Läkemedel. 1995;50:7-28
12. Wang TH, Bhatt DL, Topol EJ. Resistens mot aspirin och klopidogrel: en framväxande klinisk enhet. Eur Heart J. 2006;27:647-654
13. Sztriha LK, Sas K, Vecsei L. Aspirinresistens vid stroke: 2004. J Neurol Sci. 2005;229-230:163-169
14. The International Stroke Trial (IST): en randomiserad studie av acetylsalicylsyra, subkutant heparin, båda, eller ingetdera bland 19435 patienter med akut ischemisk stroke. International Stroke Trial Collaborative Group. Lansett. 1997;349:1569-1581
15. CAST: randomiserad placebokontrollerad studie av tidig aspirinanvändning hos 20 000 patienter med akut ischemisk stroke. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. Lansett. 1997;349:1641-1649
16. Levy DE, Brott TG, Haley EC, Jr. et al. Faktorer relaterade till intrakraniell hematombildning hos patienter som får plasminogenaktivator av vävnadstyp för akut ischemisk stroke. Stroke. 1994;25:291-297