Изучение аспирина и ТРА при остром ишемическом инсульте

Предыстория и цели:

Лечение острого ишемического инсульта состоит из тромболитических препаратов, направленных на открытие окклюзированных сосудов. Активатор тканевого плазминогена (ТРА) — единственный препарат, одобренный FDA (1, 2). Использование ТРА значительно ограничено относительно узким терапевтическим окном, составляющим до 3–4,5 часов после начала инсульта (3, 4). Использование TPA за пределами этого временного окна связано с неприемлемо высоким риском кровоизлияния, включая симптоматическое внутричерепное кровоизлияние (sICH) (5, 6). Хотя TPA эффективен в снижении инвалидности, связанной с инсультом, его эффекты ограничены явлением ранней повторной окклюзии после успешной реперфузии окклюзированной артерии.

Предыдущие отчеты показали, что среди пациентов, получавших внутривенную ТАП в течение 3 часов после начала инсульта, 61% реперфузировали через 1 час, при этом около 67% из них имели частичную реканализацию и 33% полную реканализацию окклюзированной артерии (7). Частота реперфузии через 2 часа, как правило, намного ниже и составляет около 30-40%, что указывает на раннюю реокклюзию (8). Действительно, было обнаружено, что у 25% пациентов с успешной реперфузией артерия повторно закупоривается в течение 2 часов (7). Повторная окклюзия уже реперфузированной артерии чаще встречалась у пожилых пациентов с выраженным стенозом ипсилатеральной сонной артерии и более высокими баллами по шкале NIHSS и была связана с неблагоприятным исходом (7). Мы предполагаем, что повторная окклюзия гораздо чаще встречается при атеротромботическом инсульте по сравнению с эмболическим инсультом. При эмболическом инсульте TPA часто разрушает закупоривающий эмбол, и не остается обнаженного эндотелия или бляшек, которые могли бы спровоцировать тромбоз (9). Напротив, при атеротромботическом инсульте ТРА разрушает окклюзирующий тромб, что приводит к реперфузии реже (9), а открытые тромбогенные элементы внутри разорванной бляшки остаются на месте, вызывая повторную активацию тромбоцитов и повторный тромбоз.

Поскольку первичная реперфузия менее часта у пациентов с атеротромботическим инсультом крупных сосудов, а повторная окклюзия чаще встречается у этих пациентов, и оба эти процесса включают агрегацию и активацию тромбоцитов в месте тромбоза, мы утверждаем, что добавление антитромбоцитарного агента могло бы увеличить частоту реперфузии и снизить частоту повторной окклюзии у этих пациентов.

Аспирин является наиболее часто используемым антиагрегантом у пациентов с инсультом. Он имеет относительно длительный период полувыведения и относительно быстрое начало терапевтического эффекта (10, 11). Кроме того, дополнительный болюс аспирина может изменить состояние резистентности к аспирину у пациентов, перенесших инсульт во время приема аспирина (12, 13). Аспирин безопасен при назначении пациентам с острым инсультом сразу после постановки диагноза (14, 15).

Поскольку одобрение FDA использования TPA для пациентов с инсультом имело предварительное условие отказа от одновременного использования антитромботических препаратов в течение 24 часов после введения TPA, безопасность аспирина необходимо изучить в рандомизированном исследовании. Однако следует отметить, что прием аспирина до ТПА не был связан с повышенным риском ВМК у пациентов, принимавших этот препарат (16), и, следовательно, прием аспирина в преморбидном состоянии не считается противопоказанием для назначения ТПА при остром инсульте.

Исследование будет рандомизированным двойным слепым исследованием безопасности добавления 500 мг аспирина перорально. к стандартным дозам IV TPA.

КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

ОСНОВНАЯ КОНЕЧНАЯ ТОЧКА

1. Безопасность (летальность, симптоматическая ВМК, бессимптомная ВМК). ВТОРИЧНЫЕ КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ

1. Доля пациентов, достигших отличного функционального результата, определяемого по модифицированной шкале Рэнкина (mRS) < 2 и индексу Бартеля (BI) > 85, полученным через 3 месяца после начала инсульта.
2. Хороший неврологический исход, оцениваемый по шкале инсульта NIH при выписке <5 или улучшение не менее чем на 8 баллов по сравнению с исходной оценкой инсульта.
3. Хороший неврологический исход, оцениваемый по шкале инсульта NIH через 3 месяца < 5 или демонстрирующий улучшение не менее чем на 8 баллов по сравнению с исходной оценкой инсульта.

Критерии включения и исключения

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Пациенты должны соответствовать всем критериям включения.

1. Диагноз острого ишемического инсульта с началом менее чем за 4,5 часа до запланированного начала внутривенного введения альтеплазы. Острый ишемический инсульт определяется как измеримый неврологический дефицит с внезапным началом, предположительно вторичным по отношению к фокальной церебральной ишемии. Начало инсульта будет определяться как время, когда в последний раз известно, что у пациента не было нового клинического дефицита. Пациенты, дефицит которых ухудшился за последние 4,5 часа, не имеют права, если их первые симптомы появились более чем за 4,5 часа до этого. Если инсульт начался во время сна, начало инсульта будет зарегистрировано как время, когда в последний раз известно, что пациент находится на исходном уровне.
2. Инвалидизирующий неврологический дефицит, обусловленный острым ишемическим инсультом в бассейне средней мозговой артерии.
3. NIHSS меньше или равен 18 для инсультов левого полушария, NIHSS меньше или равен 16 для других.
4. Доказательства окклюзии СМА (ствола или ответвления) до введения препарата с помощью ТКД, КТА или МРА.
5. Возраст 18-85 лет включительно.
6. Возможность подписать информированное согласие.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Пациенты будут исключены из участия в исследовании по любой из следующих причин:

1. Текущее участие в другом исследовании с исследуемым препаратом или устройством, предшествующее участие в настоящем исследовании или запланированное участие в другом терапевтическом исследовании до окончательной (30-й день) оценки в этом исследовании.
2. Отсутствие акустического окна для инсонации СМА на пораженной стороне.
3. Интервал времени от начала инсульта менее 3 часов определить с высокой степенью достоверности невозможно.
4. Симптомы, указывающие на субарахноидальное кровоизлияние, даже если КТ или МРТ не показывают кровоизлияния.
5. Признаки острого инфаркта миокарда определяются как наличие по крайней мере двух из следующих трех признаков: 1) боль в груди, свидетельствующая об ишемии сердца; 2) на ЭКГ обнаружена элевация ST более чем на 0,2 мВ в 2 смежных отведениях, вновь возникшая блокада левой ножки пучка Гиса, депрессия сегмента ST или инверсия зубца T; 3) Повышенный тропонин I.
6. Острый перикардит.
7. Женщины, о которых известно, что они беременны, кормят грудью или имеют положительный или неопределенный тест на беременность.
8. Неврологический дефицит, приведший к ступору или коме (уровень сознания по шкале NIHSS [пункт I a] больше или равен 2).
9. Высокое клиническое подозрение на септическую эмболию.
10. Легкий инсульт с неинвалидизирующим дефицитом или быстрым улучшением неврологической симптоматики.
11. Исходный уровень NIHSS выше 18 для левополушарного инсульта или выше 16 для других.
12. Доказательства острого или хронического внутричерепного кровоизлияния по данным КТ или МРТ головы.
13. КТ или МРТ свидетельствуют о несосудистой причине неврологических симптомов.
14. Признаки масс-эффекта, вызывающего смещение срединных структур на КТ или МРТ.
15. Персистирующая артериальная гипертензия с систолическим АД более 185 мм рт. ст. или диастолическим АД более 110 мм рт. ст. (среднее значение 3 последовательных измерений наручной манжеты в течение 20–30 минут), не контролируемая антигипертензивной терапией или требующая для контроля нитропруссида.
16. Предполагаемая необходимость серьезной операции в течение 72 часов после начала приема исследуемых препаратов, например каротидная эндартерэктомия, восстановление после перелома бедра.
17. Любая внутричерепная хирургия, интраспинальная хирургия или серьезная травма головы (любая травма головы, которая потребовала госпитализации) в течение последних 3 месяцев.
18. Инсульт в течение последних 3 мес.
19. История ICH в любое время в прошлом.
20. Серьезная травма во время инсульта, например, перелом бедра.
21. Уровень глюкозы в крови выше 200 мг/дл.
22. Наличие или наличие в анамнезе внутричерепного новообразования (за исключением небольших менинигиом) или артериовенозной мальформации.
23. Внутричерепная аневризма, если не проводилось хирургическое или эндоваскулярное лечение более 3 месяцев назад.
24. Судороги в начале инсульта.
25. Активное внутреннее кровотечение.
26. Сильное кровотечение (требующее переливания крови, хирургического вмешательства или госпитализации) в течение последних 21 дня.
27. Обширное хирургическое вмешательство, серьезная травма, люмбальная пункция, артериальная пункция в несжимаемом участке или биопсия паренхиматозного органа за последние 14 дней. К основным хирургическим вмешательствам относятся, помимо прочего, следующие: обширные операции на грудной клетке или брюшной полости, нейрохирургия, крупные операции на конечностях, каротидная эндартерэктомия или другие операции на сосудах, а также трансплантация органов. Для процедур, не перечисленных в списке, следует проконсультироваться с оперирующим хирургом для оценки риска.
28. Предполагаемый или задокументированный васкулит в анамнезе.
29. Известное системное кровотечение или нарушение тромбоцитов, например, болезнь фон Виллебранда, гемофилия, ИТП, ТТП и др.
30. Количество тромбоцитов менее 100 000 клеток/мкл.

31. Врожденная или приобретенная коагулопатия (например, вторичная по отношению к антикоагулянтам), вызывающая одно из следующего:

    1. Удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) более чем на 2 секунды выше верхней границы нормы для местной лаборатории, за исключением случаев, когда это связано с изолированным дефицитом фактора XII.
    2. МНО больше или равно 1,4. Пациенты, получавшие варфарин до включения, имеют право на участие, если МНО менее 1,4 и прием варфарина можно безопасно прекратить не менее чем на 48 часов.
32. Ожидаемая продолжительность жизни менее 3 месяцев.
33. Другие серьезные заболевания, например, тяжелая печеночная, сердечная или почечная недостаточность; острый инфаркт миокарда; или сложное заболевание, которое может затруднить оценку лечения.
34. Тяжелая почечная недостаточность: уровень креатинина в сыворотке выше 4,0 мг/дл или зависимость от почечного диализа.
35. АСТ или АЛТ более чем в 3 раза превышают верхний предел нормы для местной лаборатории.
36. Лечение подходящего инсульта любым тромболитическим, антитромботическим ингибитором или ингибитором GPIIbIIIa вне данного протокола.
37. Любое введение тромболитического препарата в предшествующие 7 дней.
38. Лечение квалифицирующего инсульта внутривенным введением гепарина, за исключением случаев, когда удлинение АЧТВ не превышает более чем на 2 секунды верхний предел нормы для местной лаборатории до начала приема исследуемого препарата.
39. Лечение квалифицирующего инсульта низкомолекулярным гепарином или гепариноидом.
40. Известная гиперчувствительность к TPA.
41. Антикоагуляция (о чем свидетельствует аномальное МНО, АЧТВ или количество тромбоцитов), вызванная терапией травами.

МЕТОД:

Подходящие пациенты (n=20/группа) будут набраны после получения информированного согласия. Пациенты будут рандомизированы для получения rt-TPA 0,9 мг/кг (10% от общей дозы в виде внутривенного болюса и напоминания внутривенно в течение 60 минут) + плацебо или rt-TPA 0,9 мг/кг + аспирин перорально. в дозе 500 мг во время введения ТРА. Рандомизация будет осуществляться с использованием автоматизированной системы IVRS. Рандомизация будет проводиться по временным уровням 0-1,5 часа с момента появления симптомов, 1,5-3 часа с момента появления симптомов и 3-4,5 часов с момента появления симптомов для каждого уровня дозы. Всего необходимо набрать 60 пациентов (30 ТРА + активное лекарство и 30 только ТРА). Лекарства для исследования будут поставляться больницей, и их общий объем, цвет и запах будут идентичны плацебо. В конце набора коды рандомизации будут открыты, и комиссия по мониторингу безопасности данных (DSMB) определит безопасность продолжения исследования на следующем уровне дозы. Образцы будут собираться для получения данных о безопасности (исследования почек, печени и коагуляции) и отправляться в местные лаборатории в каждом центре. Исследователи будут немедленно уведомлены о любых результатах лабораторных исследований по факсу и электронной почте. ЭКГ будут считываться в центральном учреждении, и исследователи будут немедленно уведомлены о любых отклонениях от нормы по факсу и электронной почте. Обо всех AE и SAE будет сообщено немедленно.

ОЦЕНКИ

Безопасность:

Гемодинамика: у пациентов будут неинвазивно контролировать артериальное давление, частоту сердечных сокращений, насыщение кислородом каждые 2 часа в первые 24 часа после инсульта, затем каждые 6 часов в течение следующих 24 часов, а затем каждые 12 часов для напоминания о госпитализации.

Тесты на коагуляцию: анализы крови PT, PTT и PLT будут оцениваться ежедневно в течение первых 3 дней госпитализации.

Анализы крови: биохимический анализ крови, функциональные пробы печени и сердечные ферменты будут оцениваться ежедневно в течение первых 3 дней, а затем при выписке.

Сердечный ритм: ЭКГ будет оцениваться ежедневно в 12 отведениях в первые 3 дня госпитализации, а затем при выписке.

КТ: КТ головного мозга будет проведена до введения препарата, а у включенных пациентов будет проведено повторное сканирование через 96-120 часов для оценки окончательного размера инфаркта. В случаях подозрения на гематому следует немедленно провести КТ головного мозга и зарегистрировать количество пациентов, перенесших ВМК после введения препарата.

Все другие нежелательные явления (НЯ) и серьезные нежелательные явления (СНЯ) будут зарегистрированы и незамедлительно оценены комиссией по мониторингу безопасности данных, которая примет решение о том, связаны ли эти явления с лекарственным средством, и которая будет иметь право досрочно прекратить исследование в случае появляется неожиданное СНЯ, которое, по-видимому, связано с наркотиками. НЯ и СНЯ будут определяться условно, так что НЯ представляет собой любое неблагоприятное явление, а СНЯ как НЯ, требующее продления госпитализации, или любое нежелательное явление, потенциально угрожающее жизни).

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ Включенные пациенты будут обследованы до и после рандомизации по шкале инсульта Национального института здравоохранения (NIHSS) в дни 1, 2, 3, 5 и при выписке, а также во время амбулаторных посещений через 1 и 3 месяца после инсульта.

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ РЕЗУЛЬТАТ Пациентов будут оценивать с помощью индекса Бартеля (BI) и модифицированной шкалы Рэнкина (MRS), вводимых в день выписки и во время амбулаторных посещений через 1 и 3 месяца после инсульта.

Использованная литература:

1. Тканевый активатор плазминогена при остром ишемическом инсульте. Группа по изучению инсульта Национального института неврологических расстройств и инсульта rt-PA. N Engl J Med. 1995;333:1581-1587
2. Hacke W, Kaste M, Fieschi C et al. Внутривенный тромболизис рекомбинантным тканевым активатором плазминогена при остром полушарном инсульте. Европейское совместное исследование острого инсульта (ECASS). ДЖАМА. 1995;274:1017-1025
3. Альберс Г.В., Бейтс В.Е., Кларк В.М. и др. Внутривенный активатор плазминогена тканевого типа для лечения острого инсульта: исследование «Стандартное лечение альтеплазой для обратного инсульта» (STARS). ДЖАМА. 2000;283:1145-1150
4. Хаке В., Доннан Г., Фиески С. и др. Связь исхода с ранним лечением инсульта: объединенный анализ исследований инсульта ATLANTIS, ECASS и NINDS rt-PA. Ланцет. 2004;363:768-774
5. Грэм ГД. Активатор тканевого плазминогена при остром ишемическом инсульте в клинической практике: метаанализ данных по безопасности. Гладить. 2003;34:2847-2850
6. Burgin WS, Staub L, Chan W et al. Оказание неотложной помощи при инсульте в отделениях неотложной помощи за пределами города. Неврология. 2001;57:2006-2012
7. Рубьера М., Альварес-Сабин Дж., Рибо М. и др. Предикторы ранней артериальной реокклюзии после тканевой реканализации, вызванной активатором плазминогена, при остром ишемическом инсульте. Гладить. 2005;36:1452-1456
8. Молина К.А., Рибо М., Рубьера М. и др. Введение микропузырьков ускоряет лизис тромба во время непрерывного ультразвукового мониторинга с частотой 2 МГц у пациентов с инсультом, получавших внутривенное введение тканевого активатора плазминогена. Гладить. 2006;37:425-429
9. Молина К.А., Монтанер Дж., Аренильяс Дж.Ф. и соавт. Дифференциальная картина реканализации проксимального отдела средней мозговой артерии, индуцированной тканевым активатором плазминогена, среди подтипов инсульта. Гладить. 2004;35:486-490
10. Барнет ХДж. Аспирин в профилактике инсульта. Обзор. Гладить. 1990;21:IV40-43
11. Шрор К. Антиагреганты. Сравнительный обзор. Наркотики. 1995;50:7-28
12. Ван Т.Х., Бхатт Д.Л., Тополь Э.Дж. Резистентность к аспирину и клопидогрелю: новое клиническое явление. Европейское сердце Дж. 2006; 27: 647-654.
13. Зтриха Л.К., Сас К., Вечей Л. Резистентность к аспирину при инсульте: 2004. J Neurol Sci. 2005;229-230:163-169
14. Международное исследование инсульта (IST): рандомизированное исследование аспирина, подкожного гепарина, обоих или ни одного из 19435 пациентов с острым ишемическим инсультом. Международная совместная группа по исследованию инсульта. Ланцет. 1997;349:1569-1581
15. CAST: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование раннего применения аспирина у 20 000 пациентов с острым ишемическим инсультом. Совместная группа CAST (Китайское исследование острого инсульта). Ланцет. 1997;349:1641-1649
16. Леви Д.Э., Бротт Т.Г., Хейли Э.К., мл. и соавт. Факторы, связанные с формированием внутричерепных гематом у больных, получающих тканевой активатор плазминогена по поводу острого ишемического инсульта. Гладить. 1994;25:291-297