급성 허혈성 뇌졸중에서 아스피린과 TPA에 관한 연구

배경 및 목표:

급성 허혈성 뇌졸중의 관리는 막힌 혈관을 여는 것을 목표로 하는 혈전용해제로 구성됩니다. TPA(Tissue plasminogen activator)는 FDA에서 승인한 유일한 약물입니다(1, 2). TPA의 사용은 뇌졸중 발병 후 최대 3-4.5시간의 비교적 좁은 치료 범위에 의해 상당히 제한됩니다(3, 4). 이 시간 창 밖에서 TPA를 사용하면 증상성 두개내 출혈(sICH)(5, 6)을 포함하여 허용할 수 없을 정도로 높은 출혈 위험과 관련됩니다. TPA는 뇌졸중 관련 장애를 줄이는 데 효과적이지만 폐색된 동맥의 성공적인 재관류 후 조기 재폐색 현상으로 인해 그 효과가 제한됩니다.

이전 보고서에 따르면 뇌졸중 발병 3시간 이내에 IV TPA를 받은 환자 중 61%가 1시간에 재관류했으며, 이들 중 약 67%는 부분적 재개통을, 33%는 폐색된 동맥의 완전 재개통을 보였습니다(7). 2시간에 재관류율은 조기 재폐색을 암시하는 약 30-40% 범위에서 훨씬 더 낮은 경향이 있습니다(8). 실제로 성공적으로 재관류한 환자의 25%가 2시간 이내에 동맥을 다시 폐색시키는 것으로 나타났습니다(7). 이미 재관류된 동맥의 재폐색은 심한 동측 경동맥 협착증이 있고 NIHSS 점수가 높은 노인 환자에서 더 흔했으며 불량한 결과와 관련이 있었습니다(7). 우리는 재폐색이 색전성 뇌졸중에 비해 죽상혈전성 뇌졸중에서 훨씬 더 흔하다고 추측합니다. 색전성 뇌졸중에서 TPA는 폐색 색전을 자주 분해하고 혈전증을 유발할 노출된 내피 또는 플라크가 남아 있지 않습니다(9). 대조적으로, 죽상혈전성 뇌졸중에서 TPA는 폐쇄된 혈전을 분해하여 재관류를 덜 자주 일으키고(9) 파열된 플라크 내의 노출된 혈전 유발 요소가 제자리에 남아 반복적인 혈소판 활성화 및 재혈전증을 유발합니다.

1차 재관류는 죽상혈전성 대혈관 뇌졸중 환자에서 덜 빈번하고 재폐색이 이 환자들에서 더 흔하며 이 두 과정 모두 혈전증 부위에서 혈소판 응집 및 활성화를 수반하기 때문에 우리는 항혈소판제를 추가하면 이들 환자에서 재관류율을 증가시키고 재폐색율을 감소시킨다.

아스피린은 뇌졸중 환자에게 가장 흔히 사용되는 항혈소판제이다. 반감기가 비교적 길고 치료 효과가 비교적 빨리 나타납니다(10, 11). 또한 추가 아스피린 덩어리는 아스피린을 복용하는 동안 뇌졸중을 앓고 있는 환자의 아스피린 내성 상태를 역전시킬 수 있습니다(12, 13). 아스피린은 급성 뇌졸중 환자에게 진단이 내려지는 즉시 투여하면 안전하다(14, 15).

뇌졸중 환자에 대한 TPA 사용에 대한 FDA의 승인은 TPA 투여 후 24시간 동안 항혈전제를 동시에 사용하지 않는 전제 조건이 있었기 때문에 아스피린의 안전성은 무작위 시험에서 연구될 필요가 있습니다. 그러나 사전 TPA 아스피린 사용은 약물을 투여한 환자에서 ICH 위험 증가와 관련이 없었으므로(16) 따라서 사전 병적 아스피린 사용은 급성 뇌졸중에서 TPA 투여에 대한 금기 사항으로 간주되지 않습니다.

이 연구는 P.O.에 아스피린 500mg을 추가하는 안전성을 탐구하는 무작위 이중 맹검 연구가 될 것입니다. IV TPA의 표준 용량에.

연구 종료점:

기본 끝점

1. 안전성(사망률, 증상이 있는 ICH, 무증상 ICH). 보조 종점

1. 뇌졸중 발병 후 3개월에 얻은 수정된 Rankin 점수(mRS) < 2 및 Barthel 지수(BI) > 85에 의해 결정된 우수한 기능적 결과를 달성한 환자의 비율.
2. 퇴원 시 NIH 뇌졸중 척도 점수 < 5로 평가하거나 초기 뇌졸중 점수에서 최소 8점의 개선을 보이는 양호한 신경학적 결과.
3. 3개월 < 5일 때 NIH 뇌졸중 척도 점수로 평가한 좋은 신경학적 결과 또는 초기 뇌졸중 점수에서 최소 8점의 개선을 나타냄.

포함 및 제외 기준

포함 기준:

환자는 모든 포함 기준을 충족해야 합니다.

1. 계획된 정맥 알테플라제 투여 시작 전 4.5시간 이내에 발병한 급성 허혈성 뇌졸중의 진단. 급성 허혈성 뇌졸중은 갑작스러운 발병의 측정 가능한 신경학적 결손으로 정의되며, 국소 대뇌 허혈에 이차적인 것으로 추정됩니다. 뇌졸중 발병은 환자가 새로운 임상적 결손이 없는 것으로 마지막으로 알려진 시간으로 정의됩니다. 지난 4.5시간 동안 적자가 악화된 환자는 첫 증상이 4.5시간 이상 전에 시작된 경우 자격이 없습니다. 뇌졸중이 수면 중에 시작된 경우 뇌졸중 발병은 환자가 기준선에 있는 것으로 마지막으로 알려진 시간으로 기록됩니다.
2. 중간 대뇌 동맥 영역에서 급성 허혈성 뇌졸중으로 인한 신경학적 결손을 비활성화합니다.
3. 좌뇌 뇌졸중의 경우 NIHSS가 18 이하, 기타 뇌졸중의 경우 NIHSS가 16 이하입니다.
4. TCD, CTA 또는 MRA에 의한 약물 투여 전 MCA 폐색(줄기 또는 가지)의 증거.
5. 18-85세.
6. 정보에 입각한 동의서에 서명할 수 있습니다.

제외 기준:

환자는 다음과 같은 이유로 연구 참여에서 제외됩니다.

1. 이 임상시험의 최종(30일) 평가 이전에 현재 임상시험용 약물 또는 장치가 있는 다른 연구에 현재 참여 중이거나, 현재 연구에 사전 참여했거나, 다른 치료 임상시험에 계획적으로 참여 중입니다.
2. 관련된 쪽에서 MCA를 울리는 음향 창의 부재.
3. 3시간 미만의 뇌졸중 발병 이후의 시간 간격은 높은 신뢰도를 가지고 결정하는 것이 불가능합니다.
4. CT 또는 MRI 스캔이 출혈에 대해 음성인 경우에도 지주막하 출혈을 시사하는 증상.
5. 다음 세 가지 특징 중 적어도 두 가지를 갖는 것으로 정의되는 급성 심근 경색의 증거: 1) 심장 허혈을 암시하는 흉통; 2) 2개의 연속 리드에서 0.2mV보다 큰 ST 상승의 EKG 소견, 새로운 발병 왼쪽 번들 분기 블록, ST 세그먼트 내림 또는 T파 역전; 3) 상승된 트로포닌 I.
6. 급성 심낭염.
7. 임신 중이거나 수유 중이거나 양성 또는 불확실한 임신 테스트를 받은 여성.
8. 혼미 또는 혼수 상태를 초래한 신경학적 결함(NIHSS 의식 수준 [항목 I a] 점수가 2 이상).
9. 패혈성 색전증의 높은 임상적 의심.
10. 장애가 없는 결손이 있거나 신경학적 증상이 빠르게 호전되는 경미한 뇌졸중.
11. 왼쪽 반구 뇌졸중의 경우 18보다 크거나 다른 뇌졸중의 경우 16보다 큰 기본 NIHSS.
12. 머리 CT 또는 MRI에 의한 급성 또는 만성 ICH의 증거.
13. 신경학적 증상에 대한 비혈관성 원인의 CT 또는 MRI 증거.
14. CT 또는 MRI에서 정중선 구조의 이동을 유발하는 질량 효과의 징후.
15. 수축기 혈압이 185 mmHg 이상 또는 이완기 혈압이 110 mmHg 이상(20-30분 동안 3회 연속 팔 커프 판독값의 평균)을 동반한 지속성 고혈압으로, 항고혈압 요법으로 조절되지 않거나 조절을 위해 니트로프루시드가 필요합니다.
16. 연구 약물 시작 후 72시간 이내에 대수술(예: 경동맥 내막 절제술, 고관절 골절 복구)이 필요할 것으로 예상되는 경우.
17. 지난 3개월 이내의 모든 두개내 수술, 척추내 수술 또는 심각한 두부 외상(입원이 필요한 모든 두부 손상).
18. 최근 3개월 이내 뇌졸중.
19. 과거의 무형문화유산의 역사.
20. 뇌졸중 당시의 주요 외상(예: 고관절 골절).
21. 혈당이 200mg/dl 이상입니다.
22. 두개내 신생물(작은 수막종 제외) 또는 동정맥 기형의 존재 또는 병력.
23. 3개월 이전에 외과적 또는 혈관내 치료를 받지 않은 두개내 동맥류.
24. 뇌졸중 발병 시 발작.
25. 활성 내부 출혈.
26. 지난 21일 동안의 주요 출혈(수혈, 수술 또는 입원이 필요함).
27. 최근 14일 이내의 대수술, 심각한 외상, 요추 천자, 비압축 부위의 동맥 천자 또는 실질 기관 생검. 주요 수술 절차에는 다음이 포함되나 이에 국한되지 않습니다: 주요 흉부 또는 복부골반 수술, 신경외과, 주요 사지 수술, 경동맥 내막 절제술 또는 기타 혈관 수술 및 장기 이식. 목록에 없는 시술의 경우 수술의와 상의하여 위험을 평가해야 합니다.
28. 혈관염의 추정 또는 기록된 병력.
29. 알려진 전신 출혈 또는 혈소판 장애(예: 폰 빌레브란트병, 혈우병, ITP, TTP 등).
30. 혈소판 수는 100,000개 미만의 세포/마이크로 L입니다.

31. 다음 중 하나를 유발하는 선천성 또는 후천성 응고병증(예: 항응고제에 이차성):

    1. 고립 인자 XII 결핍으로 인한 경우를 제외하고 지역 검사실의 정상 상한보다 2초 이상 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 연장.
    2. INR은 1.4 이상입니다. INR이 1.4 미만이고 와파린을 최소 48시간 동안 안전하게 중단할 수 있는 경우 등록 전에 와파린을 투여받은 환자가 적격입니다.
32. 수명은 3개월 미만입니다.
33. 기타 심각한 질병, 예를 들어 심각한 간, 심장 또는 신부전; 급성 심근경색; 또는 치료 평가를 혼란스럽게 할 수 있는 복잡한 질병.
34. 중증 신부전: 혈청 크레아티닌이 4.0mg/dL 이상이거나 신장 투석 의존성.
35. AST 또는 ALT가 지역 검사실 정상 상한치의 3배 이상입니다.
36. 이 프로토콜 이외의 모든 혈전용해제, 항혈전제 또는 GPIIbIIIa 억제제를 사용한 적격 뇌졸중의 치료.
37. 이전 7일 동안 혈전용해제 투여.
38. aPTT 연장이 연구 약물 개시 전에 국소 실험실에 대한 정상 상한보다 2초 이상 높지 않은 경우 정맥내 헤파린으로 적격 뇌졸중의 치료.
39. 저분자량 ​​헤파린 또는 헤파리노이드로 적격 뇌졸중의 치료.
40. TPA에 알려진 과민증.
41. 약초 요법으로 인한 항응고(비정상 INR, aPTT 또는 혈소판 수로 입증됨).

방법:

정보에 입각한 동의를 얻은 후 적격 환자(n=20/그룹)를 모집합니다. 환자는 무작위로 rt-TPA 0.9mg/kg(IV 볼루스로 총 용량의 10% 및 60분에 걸친 알림 IV) + 위약 또는 rt-TPA 0.9mg/kg + 아스피린 PO를 받도록 무작위 배정됩니다. TPA 투여 시 500mg의 용량으로.. 무작위화는 IVRS 자동화 시스템을 사용하여 수행됩니다. 무작위화는 각 용량 단계에 대해 증상 개시로부터 0-1.5시간, 증상 개시로부터 1.5-3시간 및 증상 개시로부터 3-4.5시간의 시간 단계로 이루어집니다. 전체 60명의 환자(30명의 TPA + 활성 약물 및 30명의 TPA만 모집됨). 연구 약물은 병원에서 공급되며 위약과 동일한 총 부피, 색상 및 냄새를 갖습니다. 모집 종료 시 무작위화 코드가 공개되고 데이터 안전 모니터링 위원회(DSMB)가 다음 용량 단계에서 연구를 계속하는 안전성을 결정할 것입니다. 안전성 데이터(신장, 간 및 응고 연구)를 위해 샘플을 수집하고 각 센터의 지역 실험실로 보냅니다. 조사자는 팩스 및 이메일을 통해 실험실 결과에 대해 즉시 통보됩니다. 심전도는 중앙 시설에서 판독되며 조사관은 팩스 및 이메일을 통해 비정상적인 결과를 즉시 통보받게 됩니다. 모든 AE 및 SAE는 즉시 보고됩니다.

평가

안전:

혈류역학: 환자는 뇌졸중 후 처음 24시간 동안 혈압, 심박수, 산소 포화도 q2rhs에 대해 비침습적으로 모니터링되고 그 다음 24시간 동안 6시간마다, 그리고 입원 알림을 위해 12시간마다 모니터링됩니다.

응고 검사: PT, PTT 및 PLT 혈구 수는 입원 첫 3일 동안 매일 평가됩니다.

혈액 검사: 혈액 화학, 간 기능 검사 및 심장 효소를 처음 3일 동안 매일 평가한 다음 퇴원 시 평가합니다.

심장 박동: ECG는 입원 첫 3일과 퇴원 시 12 리드 기록으로 매일 평가됩니다.

CT: 약물 투여 전에 뇌 CT를 얻을 것이며 포함된 환자의 경우 최종 경색 크기를 평가하기 위해 96-120시간에 반복 스캔을 얻을 것입니다. 혈종이 의심되는 경우 뇌 CT를 즉시 확보하고 약물 투여 후 ICH를 지속하는 환자의 수를 기록합니다.

기타 모든 이상반응(AE) 및 심각한 이상반응(SAE)은 기록되고 데이터 안전 모니터링 위원회에서 즉시 평가할 것입니다. 이 위원회는 이러한 이상반응이 약물과 관련된 것인지 여부를 결정하고 경우에 따라 연구를 조기에 종료할 수 있는 권한을 갖게 됩니다. 예상치 못한 SAE가 나타나고 약물과 관련된 것으로 보입니다. AE 및 SAE는 통상적으로 AE가 임의의 부작용이고 SAE가 입원 연장을 필요로 하는 AE 또는 잠재적으로 생명을 위협하는 임의의 부작용으로 정의될 것이다.

NEUROLOGICAL 포함된 환자는 1,2,3,5일에 National Institute of Health 뇌졸중 척도(NIHSS)로 무작위화 전후에 검사되고 뇌졸중 후 1개월 및 3개월에 퇴원 및 외래 방문 시 검사됩니다.

기능적 결과 환자는 퇴원일 및 뇌졸중 후 1개월 및 3개월 외래 방문 중에 관리되는 Barthel 지수(BI) 및 수정된 Rankin 점수(MRS)로 평가됩니다.

참조:

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