PPAR 配体对异位脂肪堆积和炎症的影响

肥胖、炎症和异位脂肪堆积之间的相关性已得到充分认可；然而，肥胖引起的胰岛素抵抗的机制尚不清楚。 研究人员将关注脂肪毒性和炎症作为肥胖和胰岛素抵抗之间的联系。 导致肥胖炎症和异位脂质积累的因素以及逆转这种病理生理学的最佳干预措施尚不清楚。 在这项研究中，研究人员将检查脂肪组织炎症和肌肉脂质响应过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) 的机制，配体在脂肪组织和 PPAR 激活中具有协同抗炎作用，并减少肌肉脂质氧化和脂质再分布分别从肌肉到脂肪细胞。 两种药物的组合在减少炎症和肌肉脂质积累方面特别有效。

在这项研究中，IGT 受试者将随机接受 PPAR 配体（非诺贝特）、PPAR 配体（吡格列酮）或两者联合治疗 10 周。 基线研究将包括评估身体成分、胰岛素敏感性、肌肉和脂肪活检。 在用非诺贝特、吡格列酮或两者的组合治疗后将重复所有研究。

具体目标（SA）如下：

SA 1. 肌肉活检标本的胰岛素敏感性和肌细胞内脂质 (IMCL) 将根据不同的治疗（PPAR 和两种配体的组合）进行测量。

SA 2. 将响应 PPAR 配体测量肌肉中脂肪酸氧化速率和线粒体数量。

SA 3. PPAR 和配体的抗炎作用将通过测量脂肪活检标本中脂肪组织巨噬细胞的数量和巨噬细胞凋亡率来研究。 此外，还将研究血浆水平和促炎蛋白的表达以响应不同的治疗。

SA 4. 研究 PPAR 的 SUMO 化率（一种调节 PPAR 配体抗炎作用的新机制）以响应 PPAR、配体或两者的组合。

这些研究旨在检查代谢综合征和糖尿病的基本临床机制。

对退伍军人医疗保健的潜在影响：全国肥胖/糖尿病流行病在退伍军人事务部被放大，照顾这些患者的费用是巨大的。 本研究将提供有关这些药物作用机制的数据，这将提高研究者对这些药物、糖耐量减低和代谢综合征治疗的理解。 从临床角度来看，这项研究使用药物治疗 IGT 患者，由于其与冠状动脉疾病危险因素相关，并且由于其进展为 T2DM 的比率很高，因此 IGT 正在迅速成为一种“疾病”。 如果这些药物被证明可以改善患者的护理，那么它们最终将为 VA 节省成本，要么选择更便宜的药物，要么使用延缓疾病进展并改善患者护理的药物患者通过预防并发症。