Effekter af PPAR-ligander på ektopisk fedtophobning og inflammation

Korrelationen mellem fedme, inflammation og ektopisk fedtophobning er velkendt; den eller de mekanismer, der er ansvarlige for fedme-induceret insulinresistens, er imidlertid ikke godt forstået. Forskerne vil fokusere på lipotoksicitet og inflammation som sammenhængen mellem fedme og insulinresistens. Faktorerne, der fører til betændelse og ektopisk lipidakkumulering ved fedme og den bedste intervention for at vende denne patofysiologi, er ikke klare. I denne undersøgelse vil efterforskerne undersøge inflammation i fedtvæv og muskellipidmekanismer som reaktion på Peroxisome Proliferator Activated Receptors (PPAR) og ligander har synergistiske antiinflammatoriske virkninger i fedtvæv og aktivering af PPAR og reducerer muskellipidoxidation og omfordeling af lipid. fra henholdsvis muskel til adipocytter. Kombinationen af ​​begge medikamenter vil være særligt effektiv til at reducere inflammation og muskellipidophobning.

I denne undersøgelse vil IGT-personer blive randomiseret til behandling med PPAR-ligand (fenofibrat), PPAR-ligand (pioglitazon) eller kombination af begge i 10 uger. Baseline undersøgelser vil omfatte vurdering af kropssammensætning, insulinfølsomhed, muskel- og fedtbiopsier. Alle undersøgelser vil blive gentaget efter behandling med fenofibrat, pioglitazon eller en kombination af begge.

Specifikke mål (SA) er som følger:

SA 1. Insulinfølsomhed og intramyocellulært lipid (IMCL) fra muskelbiopsiprøver vil blive målt som respons på forskellige behandlinger (PPAR og kombination af begge ligander).

SA 2. Fedtsyreoxidationshastigheden og antallet af mitokondrier i muskler vil blive målt som respons på PPAR-ligander.

SA 3. De antiinflammatoriske virkninger af PPAR og ligander vil blive undersøgt ved måling af antallet af fedtvævsmakrofager og hastigheden af ​​makrofagers apoptose i fedtbiopsiprøver. Derudover vil plasmaniveauerne og ekspressionen af ​​proinflammatoriske proteiner blive undersøgt som reaktion på forskellig behandling.

SA 4. SUMOyleringshastigheden af ​​PPAR (en ny mekanisme, der regulerer antiinflammatoriske virkninger af PPAR-ligander) vil blive undersøgt som respons på PPAR, ligand eller kombination af begge.

Disse undersøgelser er designet til at undersøge grundlæggende kliniske mekanismer, der ligger til grund for det metaboliske syndrom og diabetes.

Potentiel indvirkning på veteraners sundhedspleje: Den nationale fedme-/diabetesepidemi er forstørret i VA, og omkostningerne ved at tage sig af disse patienter er enorme. Denne undersøgelse vil give data om virkningsmekanismen for disse lægemidler, hvilket vil forbedre efterforskernes forståelse af disse lægemidler, nedsat glukosetolerance og behandling af metabolisk syndrom. Fra et klinisk perspektiv bruger denne undersøgelse lægemidler til at behandle patienter med IGT, som hurtigt er ved at blive anerkendt som en "sygdom" på grund af dens forbindelse med risikofaktorer for koronararteriesygdomme og på grund af dens høje progressionshastighed til T2DM. Hvis disse lægemidler viste sig at forbedre plejen af ​​patienter, ville de i sidste ende være en omkostningsbesparelse for VA, enten ved at vælge det billigere lægemiddel eller ved at bruge det lægemiddel, der forsinker udviklingen af ​​sygdommen og forbedrer plejen af patienten ved at forebygge komplikationer.