Effekter av PPAR-ligander på ektopisk fettackumulering och inflammation

Korrelationen mellan fetma, inflammation och ackumulering av ektopiskt fett är väl känt; mekanismen/mekanismerna som är ansvariga för fetmainducerad insulinresistens är dock inte väl förstått. Utredarna kommer att fokusera på lipotoxicitet och inflammation som länken mellan fetma och insulinresistens. Faktorerna som leder till inflammation och ektopisk lipidackumulering vid fetma och den bästa interventionen för att vända denna patofysiologi är inte klara. I denna studie kommer forskarna att undersöka inflammation i fettvävnad och muskellipidmekanismer som svar på Peroxisome Proliferator Activated Receptors (PPAR) och ligander har synergistiska antiinflammatoriska effekter i fettvävnad och aktivering av PPAR och minskar muskellipidoxidation och omfördelning av lipid. från muskel till adipocyter respektive. Kombinationen av båda läkemedlen kommer att vara särskilt effektiv för att minska inflammation och muskellipidackumulering.

I denna studie kommer IGT-personer att randomiseras till behandling med PPAR-ligand (fenofibrat), PPAR-ligand (pioglitazon) eller kombination av båda under 10 veckor. Baslinjestudier kommer att omfatta bedömning av kroppssammansättning, insulinkänslighet, muskel- och fettbiopsier. Alla studier kommer att upprepas efter behandling med fenofibrat, pioglitazon eller en kombination av båda.

Specifika mål (SA) är följande:

SA 1. Insulinkänslighet och intramyocellulär lipid (IMCL) från muskelbiopsiprover kommer att mätas som svar på olika behandlingar (PPAR och kombination av båda ligander).

SA 2. Hastigheten för fettsyraoxidation och antalet mitokondrier i muskler kommer att mätas som svar på PPAR-ligander.

SA 3. De antiinflammatoriska effekterna av PPAR och ligander kommer att studeras genom mätning av antalet fettvävnadsmakrofager och hastigheten för makrofagapoptos i fettbiopsiprover. Dessutom kommer plasmanivåerna och uttrycket av proinflammatoriska proteiner att studeras som svar på olika behandlingar.

SA 4. Hastigheten för SUMOylering av PPAR (en ny mekanism som reglerar antiinflammatoriska effekter av PPAR-ligander) kommer att studeras som svar på PPAR, ligand eller kombination av båda.

Dessa studier är utformade för att undersöka grundläggande kliniska mekanismer bakom det metabola syndromet och diabetes.

Potentiell påverkan på veteranhälsovård: Den nationella fetma/diabetesepidemin förstärks i VA, och kostnaden för att ta hand om dessa patienter är enorm. Denna studie kommer att ge data om verkningsmekanismen för dessa läkemedel, vilket kommer att förbättra utredarnas förståelse för dessa läkemedel, försämrad glukostolerans och behandling av metabolt syndrom. Ur ett kliniskt perspektiv använder denna studie läkemedel för att behandla patienter med IGT, som snabbt blir erkänd som en "sjukdom" på grund av dess samband med riskfaktorer för kranskärlssjukdom och på grund av dess höga progressionshastighet till T2DM. Om dessa läkemedel visade sig förbättra vården av patienter, skulle de så småningom vara en kostnadsbesparing för VA, antingen genom att välja det billigare läkemedlet eller genom att använda det läkemedel som fördröjer sjukdomens utveckling och förbättrar vården av patienten genom att förebygga komplikationer.