Effekter av PPAR-ligander på ektopisk fettakkumulering og betennelse

Sammenhengen mellom fedme, betennelse og ektopisk fettakkumulering er godt kjent; mekanismen(e) som er ansvarlige for fedmeindusert insulinresistens er imidlertid ikke godt forstått. Etterforskerne vil fokusere på lipotoksisitet og betennelse som koblingen mellom fedme og insulinresistens. Faktorene som fører til betennelse og ektopisk lipidakkumulering ved fedme og den beste intervensjonen for å reversere denne patofysiologien er ikke klare. I denne studien vil etterforskerne undersøke betennelse i fettvev og muskellipidmekanismer som respons på Peroxisome Proliferator Activated Receptors (PPAR) og ligander har synergistiske antiinflammatoriske effekter i fettvev og aktivering av PPAR og reduserer muskellipidoksidasjon og redistribusjon av lipid. fra henholdsvis muskel til adipocytter. Kombinasjonen av begge medisinene vil være spesielt effektiv for å redusere betennelse og muskellipidakkumulering.

I denne studien vil IGT-personer randomiseres til behandling med PPAR-ligand (fenofibrat), PPAR-ligand (pioglitazon) eller kombinasjon av begge i 10 uker. Grunnstudier vil inkludere vurdering av kroppssammensetning, insulinfølsomhet, muskel- og fettbiopsier. Alle studier vil bli gjentatt etter behandling med fenofibrat, pioglitazon eller kombinasjon av begge.

Spesifikke mål (SA) er som følger:

SA 1. Insulinsensitivitet og intramyocellulært lipid (IMCL) fra muskelbiopsiprøver vil bli målt som respons på ulike behandlinger (PPAR og kombinasjon av begge ligander).

SA 2. Hastigheten av fettsyreoksidasjon og antall mitokondrier i muskel vil bli målt som respons på PPAR-ligander.

SA 3. De antiinflammatoriske effektene av PPAR og ligander vil bli studert ved måling av antall fettvevsmakrofager og hastigheten på makrofagapoptose i fettbiopsiprøver. I tillegg vil plasmanivåene og uttrykket av proinflammatoriske proteiner bli studert som respons på forskjellig behandling.

SA 4. Hastigheten av SUMOylering av PPAR (en ny mekanisme som regulerer antiinflammatoriske effekter av PPAR-ligander) vil bli studert som respons på PPAR, ligand eller kombinasjon av begge.

Disse studiene er designet for å undersøke grunnleggende kliniske mekanismer som ligger til grunn for det metabolske syndromet og diabetes.

Potensiell innvirkning på veteraners helsevesen: Den nasjonale fedme/diabetesepidemien er forstørret i VA, og kostnadene ved å ta vare på disse pasientene er enorme. Denne studien vil gi data om virkningsmekanismen til disse legemidlene, noe som vil forbedre etterforskernes forståelse av disse legemidlene, nedsatt glukosetoleranse og behandling av metabolsk syndrom. Fra et klinisk perspektiv bruker denne studien medisiner for å behandle pasienter med IGT, som raskt blir anerkjent som en "sykdom" på grunn av dens assosiasjon med risikofaktorer for koronararteriesykdom, og på grunn av den høye progresjonen til T2DM. Hvis disse legemidlene ble vist å forbedre omsorgen for pasienter, ville de til slutt være en kostnadsbesparelse for VA, enten ved å velge det rimeligere stoffet, eller ved å bruke stoffet som forsinker utviklingen av sykdommen, og forbedrer omsorgen for pasienten ved å forhindre komplikasjoner.