Wpływ ligandów PPAR na ektopowe gromadzenie się tłuszczu i stan zapalny

Korelacja między otyłością, stanem zapalnym i ektopowym nagromadzeniem tłuszczu jest dobrze znana; jednak mechanizm (mechanizmy) odpowiedzialny(e) za insulinooporność wywołaną otyłością nie jest dobrze poznany. Badacze skupią się na lipotoksyczności i stanach zapalnych jako związku między otyłością a insulinoopornością. Czynniki prowadzące do stanu zapalnego i ektopowej akumulacji lipidów w otyłości oraz najlepsza interwencja w celu odwrócenia tej patofizjologii nie są jasne. W tym badaniu badacze zbadają stan zapalny w tkance tłuszczowej i mechanizm lipidów mięśniowych w odpowiedzi na receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów (PPAR), a ligandy mają synergistyczne działanie przeciwzapalne w tkance tłuszczowej i aktywację PPAR oraz zmniejszają utlenianie lipidów mięśniowych i redystrybucję lipidów odpowiednio z mięśni do adipocytów. Połączenie obu leków będzie szczególnie skuteczne w zmniejszaniu stanu zapalnego i akumulacji lipidów w mięśniach.

W tym badaniu osoby z IGT zostaną losowo przydzielone do leczenia ligandem PPAR (fenofibratem), ligandem PPAR (pioglitazonem) lub ich kombinacją przez 10 tygodni. Badania podstawowe obejmą ocenę składu ciała, wrażliwości na insulinę, biopsje mięśni i tłuszczu. Wszystkie badania zostaną powtórzone po leczeniu fenofibratem, pioglitazonem lub ich połączeniem.

Cele szczegółowe (SA) są następujące:

SA 1. Wrażliwość na insulinę i lipid wewnątrzkomórkowy (IMCL) z próbek biopsyjnych mięśni będą mierzone w odpowiedzi na różne traktowanie (PPAR i połączenie obu ligandów).

SA 2. Szybkość utleniania kwasów tłuszczowych i liczba mitochondriów w mięśniach będą mierzone w odpowiedzi na ligandy PPAR.

SA 3. Działanie przeciwzapalne PPAR i ligandów będzie badane przez pomiar liczby makrofagów tkanki tłuszczowej i szybkości apoptozy makrofagów w próbkach biopsji tłuszczu. Ponadto badane będą poziomy w osoczu i ekspresja białek prozapalnych w odpowiedzi na różne leczenie.

SA 4. Szybkość SUMOilacji PPAR (nowy mechanizm regulujący działanie przeciwzapalne ligandów PPAR) będzie badana w odpowiedzi na PPAR, ligand lub ich kombinację.

Badania te mają na celu zbadanie podstawowych mechanizmów klinicznych leżących u podstaw zespołu metabolicznego i cukrzycy.

Potencjalny wpływ na opiekę zdrowotną weteranów: Krajowa epidemia otyłości/cukrzycy nasila się w VA, a koszty opieki nad tymi pacjentami są ogromne. Badanie to dostarczy danych na temat mechanizmu działania tych leków, co poprawi zrozumienie przez badaczy tych leków, upośledzonej tolerancji glukozy i leczenia zespołu metabolicznego. Z klinicznego punktu widzenia w badaniu tym stosuje się leki do leczenia pacjentów z IGT, którą szybko uznaje się za „chorobę” ze względu na jej związek z czynnikami ryzyka choroby wieńcowej oraz ze względu na wysoki wskaźnik progresji do T2DM. Gdyby wykazano, że te leki poprawiają opiekę nad pacjentami, ostatecznie przyniosłyby oszczędności dla VA, albo wybierając tańszy lek, albo stosując lek, który opóźnia postęp choroby i poprawia opiekę nad pacjentami. pacjenta, zapobiegając powikłaniom.