Effetti dei ligandi PPAR sull'accumulo di grasso ectopico e sull'infiammazione

La correlazione tra obesità, infiammazione e accumulo di grasso ectopico è ben nota; tuttavia, i meccanismi responsabili dell'insulino-resistenza indotta dall'obesità non sono ben compresi. I ricercatori si concentreranno sulla lipotossicità e sull'infiammazione come legame tra obesità e insulino-resistenza. I fattori che portano all'infiammazione e all'accumulo ectopico di lipidi nell'obesità e il miglior intervento per invertire questa patofisiologia non sono chiari. In questo studio, i ricercatori esamineranno l'infiammazione nel tessuto adiposo e il meccanismo lipidico muscolare in risposta ai recettori attivati ​​​​dal proliferatore del perossisoma (PPAR) e i ligandi hanno effetti antinfiammatori sinergici nel tessuto adiposo e l'attivazione del PPAR e diminuiscono l'ossidazione dei lipidi muscolari e la ridistribuzione dei lipidi rispettivamente dai muscoli agli adipociti. La combinazione di entrambi i farmaci sarà particolarmente efficace nel ridurre l'infiammazione e l'accumulo di lipidi muscolari.

In questo studio, i soggetti IGT saranno randomizzati al trattamento con ligando PPAR (fenofibrato), ligando PPAR (pioglitazone) o una combinazione di entrambi per 10 settimane. Gli studi di riferimento includeranno la valutazione della composizione corporea, la sensibilità all'insulina, le biopsie muscolari e adipose. Tutti gli studi saranno ripetuti dopo il trattamento con fenofibrato, pioglitazone o combinazione di entrambi.

Gli obiettivi specifici (SA) sono i seguenti:

SA 1. La sensibilità all'insulina e il lipide intramiocellulare (IMCL) da campioni di biopsia muscolare saranno misurati in risposta a diversi trattamenti (PPAR e combinazione di entrambi i ligandi).

SA 2. Il tasso di ossidazione degli acidi grassi e il numero di mitocondri nel muscolo saranno misurati in risposta ai ligandi del PPAR.

SA 3. Gli effetti antinfiammatori di PPAR e ligandi saranno studiati misurando il numero di macrofagi del tessuto adiposo e il tasso di apoptosi dei macrofagi in campioni bioptici di tessuto adiposo. Inoltre, saranno studiati i livelli plasmatici e l'espressione di proteine ​​proinfiammatorie in risposta a diversi trattamenti.

SA 4. Il tasso di SUMOilazione del PPAR (un nuovo meccanismo che regola gli effetti antinfiammatori dei ligandi del PPAR) sarà studiato in risposta al PPAR, al ligando o alla combinazione di entrambi.

Questi studi sono progettati per esaminare i meccanismi clinici fondamentali alla base della sindrome metabolica e del diabete.

Impatto potenziale sull'assistenza sanitaria dei veterani: l'epidemia nazionale di obesità/diabete è amplificata nel VA e il costo della cura di questi pazienti è enorme. Questo studio fornirà dati sul meccanismo d'azione di questi farmaci, che miglioreranno la comprensione da parte dei ricercatori di questi farmaci, della ridotta tolleranza al glucosio e del trattamento della sindrome metabolica. Dal punto di vista clinico, questo studio utilizza farmaci per trattare i pazienti con IGT, che sta rapidamente diventando riconosciuta come una "malattia" a causa della sua associazione con i fattori di rischio di malattia coronarica e per il suo alto tasso di progressione verso il T2DM. Se si dimostrasse che questi farmaci migliorano la cura dei pazienti, alla fine rappresenterebbero un risparmio sui costi per il VA, scegliendo il farmaco meno costoso o utilizzando il farmaco che ritarda la progressione della malattia e migliora la cura del paziente. paziente prevenendo le complicanze.