PPAR-ligandien vaikutukset ektooppiseen rasvan kertymiseen ja tulehdukseen
PPAR-ligandien vaikutukset kohdunulkoisen rasvan kertymiseen ja tulehdukseen potilailla, joilla on heikentynyt glukoositoleranssi
Liikalihavuuden ja insuliiniresistenssin välinen suhde tunnetaan, mutta mekanismeja, jotka yhdistävät lihavuuden insuliiniresistenssiin, ei tunneta hyvin. Tulehdus ja rasvan kerääntyminen ei-rasvakudokseen (kuten lihakseen) ovat liikalihavuuteen liittyviä sairauksia, jotka voivat olla mahdollinen yhteys liikalihavuuden ja insuliiniresistenssin välillä. Tämä tutkimus on suunniteltu testaamaan kahden eri lääkkeen vaikutuksia lukuisiin liikalihavuuden ja insuliiniresistenssin piirteisiin potilailla, joilla on heikentynyt glukoosinsietokyky. Heikentynyt glukoositoleranssi on tila, jossa verensokeri on liian korkea 75 grammaa sokeria sisältävän sokeripitoisen juoman nauttimisen jälkeen. Heikentyneet glukoosinsietopotilaat ovat insuliiniresistenttejä ja heillä on riski sairastua diabetekseen. Käytettävät lääkkeet ovat fenofibraatti ja pioglitatsoni. Fenofibraattia käytetään vähentämään rasvan (triglyseridien) määrää veressä, kun taas pioglitatsonia käytetään rutiininomaisesti lisäämään kehon herkkyyttä insuliinille diabeetikoilla. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on verrata jommankumman näistä kahdesta lääkkeestä (pioglitatsoni ja fenofibraatti) yksinään tai molempien yhdistelmän vaikutuksia rasvan kertymiseen kehoon (lihakseen) ja tulehdukseen. Lihakseen kertyvän rasvan määrän uskotaan vaikuttavan insuliiniherkkyyteen. Lisäksi tässä tutkimuksessa tutkitaan muutoksia rasvakudosten tuottamien proteiinien tasossa vasteena molemmille lääkkeille. Näiden proteiinien uskotaan osallistuvan diabetekseen ja insuliiniresistenssiin.
Nämä tutkimukset on suunniteltu tutkimaan metabolisen oireyhtymän ja diabeteksen taustalla olevia perustavanlaatuisia kliinisiä mekanismeja.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Lihavuuden, tulehduksen ja kohdunulkoisen rasvan kertymisen välinen korrelaatio tunnetaan hyvin; Liikalihavuuden aiheuttamasta insuliiniresistenssistä vastuussa olevaa mekanismia (mekanismeja) ei kuitenkaan tunneta hyvin. Tutkijat keskittyvät lipotoksisuuteen ja tulehdukseen liikalihavuuden ja insuliiniresistenssin välisenä yhteytenä. Tulehdukseen ja ektooppiseen lipidien kertymiseen liikalihavuudessa johtavat tekijät ja paras toimenpide tämän patofysiologian kääntämiseksi ei ole selvillä. Tässä tutkimuksessa tutkijat tutkivat tulehdusta rasvakudoksessa ja lihaslipidimekanismia vasteena peroksisomiproliferaattorin aktivoiduille reseptoreille (PPAR) ja ligandeilla on synergistisiä anti-inflammatorisia vaikutuksia rasvakudoksessa ja PPAR:n aktivaatio ja se vähentää lihasten lipidien hapettumista ja lipidien uudelleenjakautumista. lihaksesta rasvasoluihin. Molempien lääkkeiden yhdistelmä on erityisen tehokas vähentämään tulehdusta ja lihasten lipidien kertymistä.
Tässä tutkimuksessa IGT-potilaat satunnaistetaan saamaan hoitoa PPAR-ligandilla (fenofibraatti), PPAR-ligandilla (pioglitatsoni) tai molempien yhdistelmällä 10 viikon ajan. Perustutkimukset sisältävät kehon koostumuksen, insuliiniherkkyyden sekä lihas- ja rasvabiopsioiden arvioinnin. Kaikki tutkimukset toistetaan fenofibraatti-, pioglitatsoni- tai molempien yhdistelmähoidon jälkeen.
Erityistavoitteet (SA) ovat seuraavat:
SA 1. Insuliiniherkkyys ja intramyosellulaarinen lipidi (IMCL) lihasbiopsianäytteistä mitataan vasteena erilaisiin hoitoihin (PPAR ja molempien ligandien yhdistelmä).
SA 2. Rasvahappojen hapettumisen nopeus ja mitokondrioiden lukumäärä lihaksessa mitataan vasteena PPAR-ligandeille.
SA 3. PPAR:n ja ligandien anti-inflammatorisia vaikutuksia tutkitaan mittaamalla rasvakudoksen makrofagien lukumäärä ja makrofagien apoptoosin nopeus rasvabiopsianäytteissä. Lisäksi tutkitaan proinflammatoristen proteiinien plasmatasoja ja ilmentymistä vasteena erilaisille hoidoille.
SA 4. PPAR:n (uusi mekanismi, joka säätelee PPAR-ligandien anti-inflammatorisia vaikutuksia) SUMOylaation nopeutta tutkitaan vasteena PPAR:lle, ligandille tai molempien yhdistelmälle.
Nämä tutkimukset on suunniteltu tutkimaan metabolisen oireyhtymän ja diabeteksen taustalla olevia perustavanlaatuisia kliinisiä mekanismeja.
Mahdolliset vaikutukset veteraanien terveydenhuoltoon: Kansallinen liikalihavuus/diabetesepidemia voimistuu VA:ssa, ja näiden potilaiden hoitokustannukset ovat valtavat. Tämä tutkimus tuottaa tietoa näiden lääkkeiden vaikutusmekanismista, mikä parantaa tutkijoiden ymmärrystä näistä lääkkeistä, heikentyneestä glukoositoleranssista ja metabolisen oireyhtymän hoidosta. Kliinisestä näkökulmasta tässä tutkimuksessa käytetään lääkkeitä potilaiden hoitoon, joilla on IGT, joka tunnetaan nopeasti "sairaudeksi", koska se liittyy sepelvaltimotaudin riskitekijöihin ja koska se etenee nopeasti T2DM:ksi. Jos näiden lääkkeiden osoitettaisiin parantavan potilaiden hoitoa, ne olisivat lopulta kustannussäästöjä VA:lle joko valitsemalla halvemman lääkkeen tai käyttämällä lääkettä, joka hidastaa sairauden etenemistä ja parantaa hoitoa. potilasta estämällä komplikaatioita.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Colorado
-
Denver, Colorado, Yhdysvallat, 80220
- VA Eastern Colorado Health Care System, Denver
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- heikentynyt glukoositoleranssi ja/tai heikentynyt paastoglukoosi ja/tai metabolinen oireyhtymä
- Ikä 18-65
- BMI 28-38
Poissulkemiskriteerit:
- Munuaisten vajaatoiminta: kreatiniini.1.4
- Maksasairaus: ALT.2x normaali, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, dokumentoitu sepelvaltimotauti, samanaikainen käyttö HMG CoA-reduktaasin estäjiä (statiineja)
- ASA:n, steroidien ja muiden tulehduskipulääkkeiden samanaikainen käyttö
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: BASIC_SCIENCE
- Jako: SATUNNAISTUNA
- Inventiomalli: RINNAKKAISET
- Naamiointi: EI MITÄÄN
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
MUUTA: Fenofibraatti 145 mg PO QD ja pioglitatsoni 45 mg PO QD
Hoito pioglitatsonilla ja fenofibraatilla potilailla, joilla on esidiabetes
|
Koehenkilöt satunnaistetaan joko fenofibraatteihin tai fenofibraatin ja pioglitatsonin yhdistelmään
Muut nimet:
Koehenkilöt satunnaistetaan saamaan joko fenofibraattia 145 mg PO QD tai fenofibraattia 145 mg PO QD ja pioglitatsonia 45 mg PO QD
Muut nimet:
|
|
MUUTA: Fenofibraatti 145 mg PO QD
Hoito fenofibraatilla potilailla, joilla on esidiabetes
|
Koehenkilöt satunnaistetaan joko fenofibraatteihin tai fenofibraatin ja pioglitatsonin yhdistelmään
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Insuliiniherkkyys
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
Insuliiniherkkyys mitattiin usein otetulla suonensisäisellä glukoositoleranssitestillä.
Aiheet esiteltiin tutkimuskeskukselle paastoamalla.
Verinäytteet kerättiin -21, -11 ja -1 minuutin kohdalla.
Ajanhetkellä t=0 aloittaa IVGTT:n ja glukoosin ruiskeen ei-näytteenottohaaraan.
Glukoosiannos laskettiin 11,4 g/m2 kehon pinta-alaa 50-prosenttisena dekstroosiliuoksena.
Tämä glukoosi-injektio annettiin yli 60 sekunnissa tai vähemmän.
Ajanhetkellä t = 20 minuuttia annettiin insuliiniannos 0,04 u/kg 30 sekunnin aikana.
Verinäytteet otettiin aikoina t=2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 19, 22, 23, 24, 25, 27, 30, 40, 50, 70, 90, 100, 120, 140, 160 ja 180.
Jos verensokeri ei palannut vakaaseen tilaan, testiä jatkettiin arvoon t = 210 tai t = 240.
|
3 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
IMCL
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
Myosellunsisäinen lipidi mitattiin käyttämällä immunohistokemiaa (käyttäen öljy-Red O -värjäystä) lihasbiopsianäytteissä.
Öljynpunaisella O-värjätyillä lihasleikkeillä suurennettiin Olympus Provis (Tokio, Japani) valomikroskoopilla ja kuvat otettiin digitaalisesti käyttämällä kytkettyä latauskytkettyä laitekameraa (Sony, Tokio, Japani).
Kuitutyyppiset ja öljynpunaiset O-värjätyt kuidut yhdistettiin.
Tyypin 1 tai 2 lihaskuitujen öljynpunaisen O-värjäytymisen intensiteetti määritettiin käyttämällä National Institutes of Health Image -ohjelmaa (http://rsb.info.nih.gov/nih-image/).
Säätämällä tiheyskynnystä ohjelmisto asetettiin tunnistamaan yhden rasvapisaran läsnäolo vain, jos sen korostettu pinta oli yli 0,40 μm2 tai suurempi.
Lihasten lipidipitoisuus laskettiin jakamalla tietyssä lihaskuidussa olevien lipidipisaroiden kokonaispinta-ala saman kuidun kokonaispinta-alalla.
Keskimääräinen analysoitujen säikeiden lukumäärä näytettä kohti oli 40 tyypin 1 ja 2 lihassyiden osalta
|
3 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Neda Rasouli, MD, VA Eastern Colorado Health Care System, Denver
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (ARVIO)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Patologiset prosessit
- Glukoosiaineenvaihduntahäiriöt
- Metaboliset sairaudet
- Endokriinisen järjestelmän sairaudet
- Diabetes mellitus
- Insuliiniresistenssi
- Hyperinsulinismi
- Tulehdus
- Metabolinen oireyhtymä
- Prediabeettinen tila
- Hypoglykeemiset aineet
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Antimetaboliitit
- Hypolipideemiset aineet
- Lipidejä säätelevät aineet
- Pioglitatsoni
- Fenofibraatti
Muut tutkimustunnusnumerot
- ENDA-020-06S
- 09-0710 (MUUTA: COMIRB)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .