Účinky ligandů PPAR na ektopickou akumulaci tuku a zánět

Korelace mezi obezitou, zánětem a ektopickou akumulací tuku je dobře známá; avšak mechanismus (mechanismy) odpovědný za obezitou indukovanou inzulínovou rezistenci není dobře znám. Výzkumníci se zaměří na lipotoxicitu a zánět jako na spojení mezi obezitou a inzulinovou rezistencí. Faktory vedoucí k zánětu a ektopické akumulaci lipidů u obezity a nejlepší intervence ke zvrácení této patofyziologie nejsou jasné. V této studii budou vyšetřovatelé zkoumat zánět v tukové tkáni a mechanismus svalových lipidů v reakci na receptory aktivované peroxisomovým proliferátorem (PPAR) a ligandy mají synergické protizánětlivé účinky v tukové tkáni a aktivaci PPAR a snižují oxidaci svalových lipidů a redistribuci lipidů od svalů k adipocytům. Kombinace obou léků bude zvláště účinná při snižování zánětu a akumulace lipidů ve svalech.

V této studii budou subjekty s IGT randomizovány k léčbě ligandem PPAR (fenofibrát), ligandem PPAR (pioglitazon) nebo kombinací obou po dobu 10 týdnů. Základní studie budou zahrnovat posouzení tělesného složení, citlivosti na inzulín, svalové a tukové biopsie. Všechny studie budou opakovány po léčbě fenofibrátem, pioglitazonem nebo kombinací obou.

Specifické cíle (SA) jsou následující:

SA 1. Inzulínová senzitivita a intramyocelulární lipid (IMCL) ze vzorků svalové biopsie budou měřeny v reakci na různé léčby (PPAR a kombinace obou ligandů).

SA 2. Rychlost oxidace mastných kyselin a počet mitochondrií ve svalu budou měřeny v reakci na PPAR ligandy.

SA 3. Protizánětlivé účinky PPAR a ligandů budou studovány měřením počtu makrofágů tukové tkáně a rychlosti apoptózy makrofágů ve vzorcích biopsie tuku. Kromě toho budou studovány plazmatické hladiny a exprese prozánětlivých proteinů v reakci na různé léčby.

SA 4. Rychlost SUMOylace PPAR (nový mechanismus regulující protizánětlivé účinky ligandů PPAR) bude studována v reakci na PPAR, ligand nebo kombinaci obou.

Tyto studie jsou navrženy tak, aby zkoumaly základní klinické mechanismy, které jsou základem metabolického syndromu a diabetu.

Potenciální dopad na zdravotní péči veteránů: Celostátní epidemie obezity/diabetu je ve VA umocněna a náklady na péči o tyto pacienty jsou enormní. Tato studie poskytne údaje o mechanismu účinku těchto léků, což umožní výzkumníkům lépe porozumět těmto lékům, zhoršené glukózové toleranci a léčbě metabolického syndromu. Z klinického hlediska tato studie používá léky k léčbě pacientů s IGT, který se rychle stává uznávaným jako „nemoc“ kvůli jeho spojení s rizikovými faktory onemocnění koronárních tepen a kvůli jeho vysoké míře progrese do T2DM. Pokud by se ukázalo, že tyto léky zlepšují péči o pacienty, pak by pro VA nakonec představovaly úsporu nákladů, buď výběrem levnějšího léku, nebo použitím léku, který oddaluje progresi onemocnění a zlepšuje péči o pacienty. pacienta předcházením komplikací.