Auswirkungen von PPAR-Liganden auf ektopische Fettansammlung und Entzündung

Der Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit, Entzündungen und ektopischer Fettansammlung ist allgemein bekannt; Der/die Mechanismus(en), der/die für die durch Fettleibigkeit induzierte Insulinresistenz verantwortlich ist/sind, ist jedoch nicht gut verstanden. Die Forscher werden sich auf Lipotoxizität und Entzündung als Bindeglied zwischen Fettleibigkeit und Insulinresistenz konzentrieren. Die Faktoren, die zu Entzündungen und ektopischer Lipidakkumulation bei Adipositas führen, und die beste Intervention, um diese Pathophysiologie umzukehren, sind nicht klar. In dieser Studie werden die Forscher Entzündungen im Fettgewebe und Muskellipidmechanismen als Reaktion auf Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPAR) und Liganden untersuchen, die synergistische entzündungshemmende Wirkungen im Fettgewebe und die Aktivierung von PPAR haben und die Muskellipidoxidation und Umverteilung von Lipiden verringern vom Muskel zu den Adipozyten. Die Kombination beider Medikamente ist besonders wirksam bei der Verringerung von Entzündungen und der Ansammlung von Muskellipiden.

In dieser Studie werden IGT-Probanden randomisiert einer Behandlung mit PPAR-Ligand (Fenofibrat), PPAR-Ligand (Pioglitazon) oder einer Kombination aus beiden für 10 Wochen zugeteilt. Basisstudien umfassen die Beurteilung der Körperzusammensetzung, Insulinsensitivität, Muskel- und Fettbiopsien. Alle Studien werden nach der Behandlung mit Fenofibrat, Pioglitazon oder einer Kombination aus beiden wiederholt.

Spezifische Ziele (SA) sind wie folgt:

SA 1. Insulinsensitivität und intramyozelluläres Lipid (IMCL) aus Muskelbiopsieproben werden als Reaktion auf verschiedene Behandlungen (PPAR und Kombination beider Liganden) gemessen.

SA 2. Die Geschwindigkeit der Fettsäureoxidation und die Anzahl der Mitochondrien im Muskel werden als Reaktion auf PPAR-Liganden gemessen.

SA 3. Die entzündungshemmenden Wirkungen von PPAR und Liganden werden durch Messung der Anzahl von Fettgewebsmakrophagen und der Apoptoserate von Makrophagen in Fettbiopsieproben untersucht. Darüber hinaus werden die Plasmaspiegel und die Expression proinflammatorischer Proteine ​​als Reaktion auf unterschiedliche Behandlungen untersucht.

SA 4. Die SUMOylierungsrate von PPAR (ein neuer Mechanismus, der entzündungshemmende Wirkungen von PPAR-Liganden reguliert) wird als Reaktion auf PPAR, Ligand oder eine Kombination von beiden untersucht.

Diese Studien sollen grundlegende klinische Mechanismen untersuchen, die dem metabolischen Syndrom und Diabetes zugrunde liegen.

Mögliche Auswirkungen auf die Gesundheitsversorgung von Veteranen: Die nationale Adipositas-/Diabetes-Epidemie wird in den VA verstärkt, und die Kosten für die Pflege dieser Patienten sind enorm. Diese Studie wird Daten zum Wirkungsmechanismus dieser Medikamente liefern, was das Verständnis der Forscher über diese Medikamente, die beeinträchtigte Glukosetoleranz und die Behandlung des metabolischen Syndroms verbessern wird. Aus klinischer Sicht verwendet diese Studie Medikamente zur Behandlung von Patienten mit IGT, die aufgrund ihrer Assoziation mit Risikofaktoren für koronare Herzkrankheiten und aufgrund ihrer hohen Progressionsrate zu T2DM schnell als „Krankheit“ anerkannt wird. Wenn sich herausstellte, dass diese Medikamente die Versorgung der Patienten verbessern, würden sie letztendlich zu einer Kosteneinsparung für die VA führen, entweder durch die Wahl des kostengünstigeren Medikaments oder durch die Verwendung des Medikaments, das das Fortschreiten der Krankheit verzögert und die Versorgung verbessert den Patienten, indem Komplikationen vermieden werden.