干细胞移植、化疗和生物疗法治疗高危或难治性多发性骨髓瘤患者

目标：

基本的

• 评估在自体移植后（自体干细胞移植）环境中使用活化 T 细胞和 hTERT/存活蛋白多肽疫苗联合免疫疗法的安全性，以及它是否会延迟造血恢复或诱发自身免疫事件。
• 确定在移植后早期注入疫苗引发的 T 细胞并结合移植后加强免疫的策略是否会导致对假定的肿瘤抗原 hTERT（端粒酶的催化亚基）和存活蛋白的细胞免疫反应的诱导。
• 为了确定与未接种疫苗的（II 组）患者相比，I 组患者的联合免疫疗法是否会增加移植后 60 天至 6 个月之间延迟副蛋白反应的频率，足以提升骨髓瘤反应的最大水平。

中学

• 确定 hTERT/survivin 引发的 T 细胞的过继转移与多肽加强免疫结合是否在体内产生对自体骨髓瘤细胞的细胞毒性 T 细胞反应。
• 评估骨髓瘤临床反应，包括完全和部分反应的频率以及 1 年和 2 年无事件生存和总生存。
• 测量对肺炎球菌多价疫苗中包含的 7 种血清型中的 4 种的抗体反应以及对 CRM-197 载体蛋白和 CMV 肽抗原的 T 细胞反应。
• 评估患者骨髓瘤细胞中 hTERT 和存活蛋白的表达水平。

大纲：这是一项多中心研究。 根据 HLA-A2 状态（阳性与阴性）对患者进行分层。 根据分层将患者分配到 2 个治疗组中的 1 个。

• 免疫1：

  • 第 1 组（HLA-A2 阳性）：患者接受以下在不完全弗氏佐剂 VG 中乳化的肽：I) hTERT I540 肽； ii) hTERT R572Y 肽； iii) hTERT D988Y 肽； iv) 存活素 Sur1M2 肽； v) CMV 对照肽 N495 皮下注射 (SC)。 患者还肌肉注射 (IM) 沙格司亭 (GM-CSF) SC 和肺炎球菌结合疫苗 (PCV)。
  • 第 2 组：患者接受 PCV 疫苗 IM 和 GM-CSF SC。
• 稳态 T 细胞收集：免疫接种 #1 后约 10 天（范围 7-14），所有患者都接受单核细胞单采术以收集稳态 T 细胞，这些细胞被冷冻保存以备日后扩增。
• 干细胞动员：完成单核细胞单采术后，所有患者均接受 DT-PACE 化疗以进行细胞减灭和干细胞动员。 该方案如下：地塞米松每天一次，持续 4 天；沙利度胺每天一次，持续 4 天；顺铂 IV 连续超过 4 天（血清肌酐水平 ≥ 2.0 mg/dL 的患者不接受顺铂）；盐酸多柔比星 IV 连续 4 天；连续 4 天环磷酰胺静脉注射；依托泊苷 IV 连续超过 4 天。 从化疗完成后的第二天开始，患者还每天一次接受非格司亭 (G-CSF) 皮下注射。 干细胞动员的可接受替代方法是使用环磷酰胺 IV 超过 12 小时，或者对于需要进行门诊干细胞动员程序的患者，环磷酰胺 IV 超过 2 小时。 如果患者已经接受 DTPACE 作为移植前治疗的一部分，则应使用环磷酰胺动员方案。
• 高剂量治疗：高剂量治疗将包括在第-1 天超过 20 分钟的马法兰静脉注射。 自体干细胞输注发生在第 0 天，即高剂量美法仑给药后至少 18 小时。 干细胞在 20-60 分钟内静脉输注。 G-CSF SC 应从第 +5 天开始给药。
• 自体 T 细胞扩增和输注：冷冻保存的细胞离体扩增长达 12 天，并准备在移植后第 2 天进行输注。
• 自体 T 细胞的输注：共刺激（“激活”）T 细胞在移植的第 +2 天输注 20-60 分钟。

• 免疫 2、3 和 4：

  • 第 1 组：在移植后第 14、42 和 90 天，患者接受肽、PCV 和 GM-CSF，与第 I 组免疫接种#1 相同。
  • 第 2 组：在移植后第 14、42、90 天，患者接受 PCV 和 GM-CSF，与第 II 组免疫接种#1 相同。
• 维持治疗：在移植后第 180 天，在完成移植后免疫学评估后，患者在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下接受低剂量沙利度胺。

在 T 细胞收获时和移植后第 14、60、100 和 180 天收集血液。 通过定量 CD3/CD4/CD8 研究、细胞免疫测定、抗体免疫测定和基因表达分析样品。

完成研究治疗后，定期对患者进行随访。