Stamcellstransplantation, kemoterapi och biologisk terapi vid behandling av patienter med högrisk eller refraktärt multipelt myelom

MÅL:

Primär

• Att utvärdera säkerheten för kombinationsimmunterapi med aktiverade T-celler och ett hTERT/survivin-multipeptidvaccin vid post-autotransplantation (autolog stamcellstransplantation) och om det fördröjer hematopoetisk återhämtning eller inducerar autoimmuna händelser.
• För att avgöra om strategin att infundera vaccin-primade T-celler tidigt efter transplantation i samband med boosterimmuniseringar efter transplantation leder till induktion av cellulära immunsvar mot de förmodade tumörantigenerna hTERT (den katalytiska subenheten av telomeras) och survivin.
• För att avgöra om kombinationsimmunterapi som levereras till arm I-patienter ökar frekvensen av fördröjda paraproteinsvar mellan 60 dagar och 6 månader efter transplantation, tillräckligt för att uppgradera den maximala nivån av myelomsvar, jämfört med icke-vaccinerade (arm II) patienter.

Sekundär

• För att bestämma om adoptiv överföring av hTERT/survivin-primade T-celler i samband med multipeptidboosterimmuniseringar genererar cytotoxiska T-cellssvar på autologa myelomceller in vivo.
• Att utvärdera kliniska myelomsvar inklusive frekvensen av fullständiga och partiella svar och 1 och 2-års händelsefria och totala överlevnad.
• Att mäta antikroppssvar mot 4 av de 7 serotyperna som ingår i det polyvalenta pneumokockvaccinet såväl som T-cellssvar mot CRM-197-bärarproteinet och ett CMV-peptidantigen.
• Att utvärdera nivåer av hTERT och survivin-uttryck i patienters myelomceller.

DISPLAY: Detta är en multicenterstudie. Patienterna stratifieras enligt HLA-A2-status (positiv vs negativ). Patienterna tilldelas 1 av 2 behandlingsgrupper baserat på stratifiering.

• Immunisering 1:

  • Grupp 1 (HLA-A2-positiv): Patienter får följande peptider emulgerade i Freunds ofullständiga adjuvans VG: I) hTERT I540-peptid; ii) hTERT R572Y-peptid; iii) hTERT D988Y-peptid; iv) survivin SurlM2-peptid; och v) CMV-kontrollpeptid N495 subkutant (SC). Patienterna får också sargramostim (GM-CSF) SC och pneumokockkonjugatvaccin (PCV) intramuskulärt (IM).
  • Grupp 2: Patienter får PCV-vaccin IM och GM-CSF SC.
• Skörd av steady-state T-celler: Cirka 10 dagar (intervall 7-14) efter immunisering #1 genomgår alla patienter en mononukleär cellaferesprocedur för att samla in steady-state T-celler som kryokonserveras för senare expansion.
• Stamcellsmobilisering: Efter avslutad mononukleär cellaferesprocedure erbjuds alla patienter DT-PACE kemoterapi för cytoreduktion och stamcellsmobilisering. Denna kur är följande: dexametason en gång dagligen i 4 dagar; talidomid en gång dagligen i 4 dagar; cisplatin IV kontinuerligt under 4 dagar (patienter med serumkreatininnivåer ≥ 2,0 mg/dL får inte cisplatin); doxorubicinhydroklorid IV kontinuerligt under 4 dagar; cyklofosfamid IV kontinuerligt under 4 dagar; etoposid IV kontinuerligt under 4 dagar. Patienterna får även filgrastim (G-CSF) SC en gång dagligen med början dagen efter avslutad kemoterapi. Ett godtagbart alternativ för stamcellsmobilisering är att använda cyklofosfamid IV under 12 timmar eller, för patienter som kräver att polikliniska stamcellsmobiliseringsprocedurer utförs, cyklofosfamid IV under 2 timmar. Cyklofosfamidmobiliseringsregimen bör användas om patienten redan har fått DTPACE som en del av pre-transplantationsterapin.
• Högdosbehandling: Högdosterapi kommer att bestå av melfalan IV under 20 minuter på dag -1. Autolog stamcellsinfusion äger rum dag 0, minst 18 timmar efter administrering av högdos melfalan. Stamceller infunderas IV under 20-60 minuter. G-CSF SC bör administreras med början på dag +5.
• Autolog T-cellsexpansion och infusion: Kryokonserverade celler expanderas ex vivo i upp till 12 dagar och förbereds för infusion dag 2 efter transplantationen.
• Infusion av autologa T-celler: De samstimulerade ("aktiverade") T-cellerna infunderas under 20-60 minuter på dag +2 av transplantationen.

• Vaccinationer 2, 3 och 4:

  • Grupp 1: På dagarna 14, 42 och 90 efter transplantationen får patienterna peptider, PCV och GM-CSF som i grupp I av immunisering #1.
  • Grupp 2: På dag 14, 42, 90 efter transplantation får patienter PCV och GM-CSF som i grupp II av immunisering #1.
• Underhållsbehandling: Dag 180 efter transplantationen, efter avslutad immunologisk bedömning efter transplantationen, får patienterna lågdos talidomid i frånvaro av sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

Blod samlas in vid T-cellsskörd och dag 14, 60, 100 och 180 efter transplantation. Prover analyseras genom kvantitativa CD3/CD4/CD8-studier, cellulära immunanalyser, antikroppsimmunanalyser och genuttryck.

Efter avslutad studiebehandling följs patienterna regelbundet.