Őssejt-átültetés, kemoterápia és biológiai terápia magas kockázatú vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegek kezelésében

CÉLKITŰZÉSEK:

Elsődleges

• Az aktivált T-sejtekkel és egy hTERT/survivin multipeptid vakcinával végzett kombinált immunterápia biztonságosságának értékelése posztautotranszplantáció (autológ őssejt-transzplantáció) körülmények között, és hogy késlelteti-e a vérképzőszervi gyógyulást vagy autoimmun eseményeket indukál.
• Annak megállapítása, hogy a vakcinával beindított T-sejtek korai transzplantáció utáni infúziójának stratégiája a transzplantáció utáni emlékeztető immunizálással együtt a sejtes immunválasz kiváltásához vezet-e a feltételezett hTERT tumorantigének (a telomeráz katalitikus alegysége) és a survivin ellen.
• Annak megállapítása, hogy az I. karban lévő betegeknek adott kombinált immunterápia növeli-e a késleltetett paraprotein válaszok gyakoriságát a transzplantációt követő 60 nap és 6 hónap között, ami elegendő a mielóma válasz maximális szintjének emeléséhez, összehasonlítva a nem vakcinázott (II. kar) betegekkel.

Másodlagos

• Annak meghatározására, hogy a hTERT/survivinnel beindított T-sejtek adoptív transzfere a multi-peptid emlékeztető immunizálással együtt citotoxikus T-sejt-válaszokat generál-e in vivo autológ mielómasejtekre.
• A mielóma klinikai válaszainak értékelése, beleértve a teljes és részleges válaszok gyakoriságát, valamint az 1 és 2 éves eseménymentes és teljes túlélést.
• A pneumococcus polivalens vakcinában található 7 szerotípus közül 4-re adott antitestválaszok, valamint a CRM-197 hordozófehérjére és egy CMV-peptid antigénre adott T-sejt-válaszok mérésére.
• A hTERT és a survivin expresszió szintjének értékelése páciens mielóma sejtjeiben.

VÁZLAT: Ez egy többközpontú tanulmány. A betegeket a HLA-A2 státusz szerint csoportosítják (pozitív vs negatív). A betegek 2 kezelési csoportból 1-be vannak osztva rétegződés alapján.

• 1. immunizálás:

  • 1. csoport (HLA-A2 pozitív): A betegek a következő, inkomplett Freund-adjuváns VG-ben emulgeált peptideket kapják: I) hTERT I540 peptid; ii) hTERT R572Y peptid; iii) hTERT D988Y peptid; iv) survivin Sur1M2 peptid; és v) CMV kontroll peptid N495 szubkután (SC). A betegek sargramostim (GM-CSF) SC-t és pneumococcus konjugált vakcinát (PCV) is kapnak intramuszkulárisan (IM).
  • 2. csoport: A betegek PCV vakcinát kapnak IM és GM-CSF SC.
• Állandósult állapotú T-sejtek begyűjtése: Körülbelül 10 nappal (7-14 tartomány) az 1. immunizálás után minden beteg mononukleáris sejt-aferézisnek vetik alá, hogy összegyűjtsék az egyensúlyi állapotú T-sejteket, amelyeket mélyhűtve tárolnak későbbi szaporítás céljából.
• Őssejt-mobilizáció: A mononukleáris sejt-aferézises eljárás befejezése után minden betegnek DT-PACE kemoterápiát kínálnak citoredukció és őssejt-mobilizáció céljából. Ez a kezelési rend a következő: dexametazon naponta egyszer 4 napon keresztül; talidomid naponta egyszer 4 napon keresztül; ciszplatin IV folyamatosan, 4 napon keresztül (azok a betegek, akiknek szérum kreatininszintje ≥ 2,0 mg/dl, nem kapnak ciszplatint); doxorubicin-hidroklorid IV folyamatosan 4 napon keresztül; ciklofoszfamid IV folyamatosan 4 napon keresztül; etopozid IV folyamatosan, 4 napon keresztül. A betegek filgrasztim (G-CSF) SC-t is kapnak naponta egyszer, a kemoterápia befejezését követő naptól kezdve. Az őssejt-mobilizálás elfogadható alternatívája a cyclophosphamid IV 12 órán keresztül történő alkalmazása, vagy azon betegek esetében, akiknél ambuláns őssejt-mobilizációs eljárást kell végezni, a cyclophosphamid IV 2 órán keresztül. A ciklofoszfamid mobilizációs rendet kell alkalmazni, ha a beteg már kapott DTPACE-t a transzplantáció előtti terápia részeként.
• Nagy dózisú terápia: A nagy dózisú terápia a -1. napon 20 percen át tartó melfalán IV-ből áll. Az autológ őssejt-infúzióra a 0. napon kerül sor, legalább 18 órával a nagy dózisú melfalán beadása után. Az őssejteket 20-60 percen keresztül intravénásan infundáljuk. A G-CSF SC-t a +5. naptól kezdődően kell beadni.
• Autológ T-sejt expanzió és infúzió: A mélyhűtött sejteket ex vivo 12 napig szaporítják, és a transzplantációt követő 2. napon infúzióra készítik elő.
• Autológ T-sejtek infúziója: A kostimulált ("aktivált") T-sejteket 20-60 perc alatt infundáljuk a transzplantáció +2. napján.

• 2., 3. és 4. immunizálás:

  • 1. csoport: A transzplantációt követő 14., 42. és 90. napon a betegek peptideket, PCV-t és GM-CSF-et kapnak, mint az 1. immunizálás I. csoportjában.
  • 2. csoport: A transzplantációt követő 14., 42., 90. napon a betegek PCV-t és GM-CSF-et kapnak, mint az 1. immunizálás II. csoportjában.
• Fenntartó terápia: A transzplantációt követő 180. napon, a transzplantáció utáni immunológiai vizsgálatok befejezése után a betegek alacsony dózisú talidomidot kapnak a betegség progressziója vagy elfogadhatatlan toxicitás hiányában.

A vért a T-sejtek begyűjtésekor és a transzplantáció utáni 14., 60., 100. és 180. napon vettük. A mintákat kvantitatív CD3/CD4/CD8 vizsgálatokkal, celluláris immunoassay-vel, antitest immunoassay-vel és génexpresszióval elemezzük.

A vizsgálati kezelés befejezése után a betegeket rendszeresen megfigyelik.